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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)起源于浆细胞，属于恶性血液肿瘤。其发病率逐年增加，占血液系统恶性肿瘤的10％。目前MM的发病机制未明，研究表明MM可能是遗传性疾病且多基因改变是MM发病的重要因素。多基因疾病涉及多个基因的微效作用以及多种因素参与使得疾病的致病机制复杂而难以解释。全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)是发现复杂疾病易感基因的有效方法。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)是人类可遗传的变异中最常见的一种，GWAS以单核苷酸多态性位点的连锁不平衡(Linkage disequilibrium，LD)为前提，定位与疾病关联紧密的多态性位点。然而，GWAS检测的SNP位点并未覆盖全基因组，仅包括基因组上常见的SNP位点，以此作为标签SNP定位疾病易感基因。进一步对GWAS鉴定的易感基因的SNP位点连锁不平衡区域进行测序有助于发现新的疾病相关突变。 低密度脂蛋白受体相关蛋白1B(low-density lipoprotein receptor-related protein1B，LRP1B)是潜在抑癌基因，其编码的蛋白属于低密度脂蛋白受体家族，是具有多种功能的细胞表面受体。一项关于欧洲人群MM患者的GWAS结果显示，LRP1B基因的rs61070260位点是MM患者生存相关多态性位点(p=8.05×10-6)。目前，LRP1B基因多态性与我国汉族人群MM患者风险相关性尚未有报道。 目的: 本课题通过病例-对照研究探讨中国汉族人群MM患者的易感性以及临床表型与LRP1B基因多态性的关联，并通过对MM患者LRP1B基因上rs61070260位点连锁不平衡区域测序，定位MM可能的致病突变位点。 方法: 1.采集MM患者和正常对照者的血液标本，提取基因组DNA。使用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱对MM患者和正常对照者的LRP1B基因上rs61070260位点进行基因分型，使用x2检验和logistic回归分析MM患者和正常对照者rs61070260位点的等位基因频率、基因型频率以及在三种遗传模型下的分布是否具有显著统计学差异，评价rs61070260位点与MM风险的相关性。 2.使用logistic回归分析MM患者免疫球蛋白分型、轻链分型以及与MM患者临床表现相关的评价指标，如血清肌酐、β2-微球蛋白以及血红蛋白与rs61070260位点的相关性。 3.下载1000Genomes Project中国汉族人群LRP1B基因分型数据，使用Haploview软件分析rs61070260位点上下游100kb以内的连锁不平衡情况，确定rs61070260位点的连锁不平衡区域。 4.通过Sanger测序法对178例MM患者rs61070260位点的连锁不平衡区域进行测序，以定位可能的致病突变。 结果: 1.本课题共纳入739例MM患者和592例健康对照，用于MM易感基因关联性分析。基因分型结果显示对照组等位基因频率符合哈温平衡(P＞0.05)，表明研究样本具有群体代表性。MM患者和健康对照者的LRP1B基因上rs61070260位点的等位基因频率以及基因型频率差异具有显著统计学意义(p=3.937×10-37;p=1.347×10-150)。MM患者和健康对照者rs61070260位点在显性模型、隐形模型和加性模型下差异亦具有显著统计学意义(P=1.551×10-134;P=3.261×10-9;P=9.622×10-74)。 2.MM患者免疫球蛋白分型、轻链分型以及与MM患者临床表现相关的评价指标（血肌酐、β2-微球蛋白以及血红蛋白）与rs61070260位点均无相关性，P＞0.05。 3.Haploview软件分析rs61070260位点上下游100kb以内连锁不平衡区域，构建了rs61070260位点连锁不平衡热图。rs61070260位点连锁不平衡区域物理位置为2:141601530-141611630。 4.研究通过对178例MM患者LRP1B基因上rs61070260位点的连锁不平衡区域以及连锁不平衡热图中单倍型域之间的突变热点区域进行测序，检测到3个SNP位点。一例患者检测出rs762074421(T＞C)，一例患者检测出rs756168629(C＞T)，四例患者检测出rs113600691(A＞G)。其中，rs756168629位于LRP1B基因编码区，该位点突变导致1661位的精氨酸变成组氨酸，SIFT及PolyPhen2软件预测该突变位点为有害突变。我们从gnomAD数据库中查询并比对各个突变位点在亚洲人群中的突变频率，rs756168629位点突变尚未有报道。 结论: 1.LRP1B基因rs61070260位点与中国汉族人群MM患者易感性相关。 2.MM患者免疫球蛋白分型、轻链分型以及MM患者临床表型与rs61070260位点均无相关性。 3.MM患者携带rs756168629位点突变且功能预测显示为有害突变，目前该位点突变在亚洲人群中尚未有报道。rs756168629与MM致病相关性有待进一步研究。