体细胞重编程是一种将多能性转录因子导入体细胞中,从而获得诱导性多能干细胞（Induced pluripotent stem cells,iPSC）的技术。与胚胎干细胞相比,iPSC在保持自我更新及各向分化潜能的同时避免了“破坏囊胚”的伦理问题。有关iPSC的重编程方法也越来越丰富。由早期的病毒介导逐渐发展为蛋白质导入,再到小分子诱导。利用iPSC在体外进行诱导分化,可以得到心肌细胞。同时,心肌细胞纯化和成熟方案的进步,使得经iPSC分化得到大量人心肌细胞成为可能。体外分化得到的人源心肌细胞,可以作为原料用于再生医学的细胞治疗和遗传性心肌病的疾病模型构建。致心律失常性右室心肌病（Arrhythmia right ventricular cardiomyopathy,ARVC）是遗传性心肌病中的一种,其临床表现为心室纤维脂肪组织浸润,伴有室性心律失常,导致心源性猝死风险增加。受限于小鼠模型对ARVC模拟的局限性,可利用患者血细胞进行重编程来获得iPSC,继而在体外进行大量诱导和分化,获得特异性人源心肌细胞,并以此来进一步构建病人突变位点特异的ARVC模型,深入探究致病机理。本研究利用两例含有桥粒斑蛋白（Desmoplakin,DSP）双突变的同基因型临床诊断病例（同卵双胞胎）单核细胞进行体外重编程,获得DSP双突变的iPSC细胞系HUBU5及HUBU5-B（DSP,c.104G>T,c.5617C>T）。同时,通过对患者父母单核细胞进行重编程,得到HUBU5-M（DSP,c.104G>T）,及HUBU5-F（DSP,c.5617C>T）作为单点突变对照;并以正常iPSC（WTC）作为正常对照。对各实验组iPSC进行心肌细胞的诱导分化并进一步构建人心肌微组织,初步表型分析发现:1)DSP双突变不会影响所获得iPSC的多能性及向心肌细胞分化的能力;2)在iPSC向心肌细胞的分化过程中,和正常组相比,DSP双突变iPSC与脂肪形成的相关基因上调、心肌细胞凋亡水平上升、心肌细胞内DSP的蛋白定位改变。本研究从头建立并优化了基于人单核细胞的体细胞重编程体系及人iPSC向心肌细胞分化体系。在此基础上获得了ARVC患者特异的iPSC细胞系,并对其进一步诱导分化为成熟心肌细胞,初步建立ARVC疾病模型。本研究将有助于从心肌发育角度探索心脏出现纤维化与脂肪化的相关分子机制,为ARVC致病机理的研究提供了基础。