【摘 要】
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目的转移灶的出现是癌症死亡的最主要原因,超过90%的癌症相关死亡是由转移性疾病引起的。代谢重编程,对于癌细胞从原发肿瘤脱落,克服营养和能量缺乏,最终生存并形成转移瘤至关重要。在这项研究中,我们旨在研究长非编码RNA(lnc RNA)MALAT1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1)对肝细胞肝癌(hepatocellular
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目的转移灶的出现是癌症死亡的最主要原因,超过90%的癌症相关死亡是由转移性疾病引起的。代谢重编程,对于癌细胞从原发肿瘤脱落,克服营养和能量缺乏,最终生存并形成转移瘤至关重要。在这项研究中,我们旨在研究长非编码RNA(lnc RNA)MALAT1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1)对肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)脂质代谢的调控作用,并提出MALAT1调控HCC细胞转移的一种新的机制。方法1从TCGA(The Cancer Genome Atla)数据库中下载肝肿瘤组织与正常组织的转录组数据,利用R 3.6.1分析MALAT1在肝癌以及相应的正常组织中的表达情况。通过实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR)检测7种肝癌细胞系中的MALAT1表达情况。2在细胞中降表达MALAT1后,通过定量质谱分析检测肝癌细胞中的蛋白质表达变化情况,通过RNA测序技术检测肝癌细胞中RNA的水平变化情况。并通过转录组与蛋白组数据整合分析探究MALAT1对肝癌细胞基因表达的调控作用。3通过western blot和q RT-PCR实验验证蛋白组与转录组数据。4通过不饱和脂肪酸检测试剂盒对肝癌细胞中的不饱和脂肪酸丰度进行检测。通过荧光光漂白恢复实验探究MALAT1对细胞膜流动性的调控作用。5通过细胞生物学实验探究MALAT1通过调节脂代谢影响肝癌细胞转移能力的功能。结果1与正常肝组织相比,MALAT1在肝癌组织中的表达水平相对较高(fold change=2.85,P<0.001)。随着肝癌细胞系转移潜能的增加,MALAT1的表达量逐渐增加,在LM3细胞中MALAT1的表达量最高。2转录组分析共鉴定到19312个基因。根据调整后的P值小于0.01且变化倍数大于1.5的准则,共检测到2662个差异表达基因(DEGs),其中1195个表达是上升的和1467个是下降的;蛋白质组学分析,总共定量了6937个蛋白质。根据P值小于0.05和变化倍数大于1.5的准则,共检测到1149个差异表达蛋白(DEPs),其中上升的是664个,下降的是485个。3 MALAT1降表达可以抑制脂代谢相关基因固醇调节元件结合转录因子1(sterol regulatory element binding transcription factor 1,SREBF1),硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl-Co A desaturase,SCD)和脂肪酸去饱和酶1(fatty acid desaturase1,FADS1)的表达。在MALAT1降表达的HCC细胞中,不饱和脂肪酸的丰度明显降低。另外,与对照细胞相比,MALAT1降表达可以抑制HCC细胞膜的流动性。4 MALAT1通过调控pre-SREBF1的可变剪切调控肝癌细胞的脂质代谢。5油酸可以部分恢复MALAT1降表达对肿瘤细胞迁移的抑制作用。结论我们通过蛋白组学与转录组学联合分析来探索lnc RNA MALAT1在肝细胞癌中的调节作用,并提出了一种MALAT1调节肝癌细胞迁移和侵袭的新机制。我们的结果表明,MALAT1可通过促进脂质代谢相关基因的表达来提高肝癌细胞中不饱和脂肪酸的丰度。进一步的功能和机理研究表明,MALAT1通过促进preSREBF1的正常可变剪接来调控肝癌细胞的脂质代谢过程,进而增强肝癌细胞的迁移和侵袭能力。这些发现可能为肝癌治疗提供潜在的治疗目标。
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