多药耐药(multidrug resistance，MDR)是指有机体同时对大量结构不同的细胞毒药物的交叉抗性，在肿瘤治疗中是降低化疗药效的主要原因。多药耐药的作用机理复杂，其中疏水药物的外排是减少药物吸收的重要途径，也是造成多药耐药现象的主要原因，这主要是由一种能够降低药物透过速率的糖蛋白，即Permeability glycoprotein(P-gp/Pgp，P-糖蛋白)介导的。P-gp主要分布于胃肠道上皮细胞、肝细胞的微管膜等组织的上皮细胞，通过水解ATP来外排药物。目前针对此靶点已经开发了三代的抑制剂，如维拉帕米、PSC833等，其中以XR9576为代表的一些药物已经进入了三期临床。但目前这些药物有着诸多的副作用，比较严重的有心脏毒性、免疫抑制和干扰细胞色素P450酶系代谢等。因此设计能规避这些副作用的新的P-gp抑制剂成为肿瘤药物开发的热点。　　 计算机辅助药物设计(Computer aided drug design，CADD)是从1960s发展起来的一门新兴学科，随着计算化学理论完善和计算机技术和设备性能的提升，其准确性和实用性大幅提高，已经成为创新药物开发不可或缺的工具。计算机辅助药物设计大致可以分为基于大分子受体和基于小分子配体两种设计思路，主要技术包括蛋白模建、分子对接、药效团分析、虚拟筛选等等。基于受体的药物设计已经成功开发出多个创新药物，如HIV-1蛋白酶抑制剂Indinavir、抗禽流感药物唾液酸酐酶抑制剂.Zanamivir等等。　　 本文旨在在维拉帕米分子结构的基础上，通过计算机辅助设计的方法，并总结前人的经验和实验数据，来设计一种新的不干扰细胞色素P450(主要是CYP3A4)氧化代谢的P-gp抑制剂。主要采用同源模建的方法对人P-糖蛋白进行了三级结构预测，用分子对接结合实验数据分析的方法确定了维拉帕米类似物在P-gp和CYP3A4上的结合位点。通过分析比较从结构上揭示了维拉帕米类似物同时对P-gp和CYP3A4抑制的原因。对本实验室正在研究的类似维拉帕米的化合物1416和维拉帕米的代谢产物norverapamil的手性异构体进行活性预测，其结果与实验数据吻合良好。在分析比较了1416、vorapamil、norverapamil以及其他一些性能优良的P-gp抑制剂在P-gp上的对接方式后，对S-构型的1416进行了结构修改，并把修改后的1416类似物与P-gp和CYP3A4做了分子对接，为下一步的化合物合成提供了方向和依据。