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T细胞对抗原的识别是免疫系统对抗危险信号所必经的初始行为过程,并通过T细胞的活化来实现。T细胞特异性识别的信号源有两个,一个是MHC分子,另外一个就是抗原肽,其中抗原肽是特异性信息最重要的决定因素。T细胞识别抗原能够同时表现出异常高的灵敏性和特异性,但其生理机制并不清楚。目前人们对理解这一机制存在两种观点,即结构(空间)决定论和时间决定论。结构(空间)决定论认为T细胞特异性识别信息的传递是通过抗原识别模块(主要是pMHC与TCR/CD3及共受体CD4或CD8组成的分子作用复合体)的分子构像的改变来实现的;而时间决定论则认为T细胞识别抗原的过程为动力学所支配,它依赖于T细胞和APC表面受体/配体对(特别是抗原性pMHC与TCR的作用对)的相互作用动力学。 研究T细胞特异性识别的一个重要目的是为T细胞表位疫苗的设计提供理论基础。由于T细胞表位是T细胞活化的特异性条件,因此如何从病原体中找到与特定MHC分子结合的表位肽就成为基于T细胞表位的疫苗设计的关键。由于T细胞识别仅限于能被MHC分子递呈的肽,从而T细胞表位的鉴定通常以给定MHC分子的结合肽的预测为基础。 本文对TCR,pMHC和辅助分子CD2,CD58等与免疫识别有关的分子进行了结构研究,试图从结构上理解T细胞特异性识别的形成机制;另外本文还提出了涡旋驱动模型,通过解释T细胞受体在免疫突触形成过程中的重定向(reorientation)运动,来试图理解T细胞特异性识别的动力学机制。最后,在T细胞表位预测方面,本文利用神经网络集成预测了MHC-Ⅰ类分子结合肽。研究结果如下: 1.TCR识别不同性质的pMHC复合物时,其结构变化只是表现在可变区的CDR上,这种变化是局部的,并不能影响其近膜端的结构变化,这表明通过TCR传导的信息似乎不由TCR的结构变化决定;而且,受体/配体对的耦合作用是由各种弱相互作用介导的,这些弱相互作用在分子作用界面内的分布是各向异性的,这将导致受体/配体对的相互作用具有确定的取向偏好。 2.本文提出的涡旋驱动模型证明突触内受体/配体对耦合时通过将其结合自由能转化为细胞内外流体涡旋运动的机械能可能直接提供了TCR重定向运动的驱动力。模型计算的结果表明,在强度及作用频率同时具备一定范围的涡旋连续驱动下,TCR重定向运动速度可达到实验测定的范围(0.04～0.1μm/s)。同时,本模型还指出,涡旋的强度及作用频率依赖于突触内各种受体/配体对相互作用的动力学及其数量水平的协同作用。考虑到胸腺对T细胞