研究背景：原发性IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是一免疫病理学诊断名词,是指在肾小球系膜区有以IgA或以IgA为主的免疫复合物沉积为特征的一类肾小球肾炎。临床主要表现为发作性肉眼血尿,镜下血尿伴／不伴无症状性蛋白尿,高血压、浮肿,肾功能障碍等,严重者可表现为急进性肾炎综合征等。IgA肾病是世界上最常见的原发性肾小球肾炎。该病在不同地区存在不同的发病率。在原发性肾小球疾病中,欧美国家的IgA肾病的发病率较低,大约2%-20%；而在亚洲及太平洋地区发病率却高达30%-40%。尤其近年来,我国多个医疗单位的统计数据显示,IgA肾病的发病率逐年升高,已成为临床最常见的肾小球疾病,约占原发性肾小球疾病发病率的50%左右。其中约15%-40%的IgA肾病患者在10-20年后进展至肾功能衰竭;IgA肾病已经成为终末期肾功能衰竭的主要病因之一。因此,积极有效的治疗IgA肾病,延缓疾病的进展,对于改善患者预后,提高患者生活质量,节约医疗资源,减轻社会和家庭负担,将起到积极的作用。IgA肾病的发病机理尚不清楚,目前认为与多种因素有关,其中免疫反应异常或免疫紊乱是公认的主要发病原因。另外,细胞因子,炎症介质,血流动力学异常以及遗传因素等均在IgA肾病的发生、发展过程中起一定作用。由于IgA肾病的发病原因尚不明确,故截止到现在为止,尚无肯定有效的治疗方案。近年来,国内外期刊上也发表了一些文献,提出应用糖皮质激素、细胞毒类药物如环磷酰胺等,以及一些非免疫抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类降脂药、鱼肝油等治疗IgA肾病,取得一定疗效。但也有一些临床研究得出相反的结论。进展性IgA肾病是指蛋白尿显著(>1g/d)、常常伴有高血压、肾功能损害的IgA肾病,这类患者一般肾脏病理改变较重,多表现为Lee氏分级Ⅲ级以上,病理上主要有肾小球系膜细胞增生、系膜基质增加,局灶节段性肾小球硬化乃至全球硬化、新月体形成、肾间质纤维化和肾小管萎缩及血管硬化等改变。这部分IgA肾病患者一般对糖皮质激素治疗不敏感,常表现为应用足量糖皮质激素治疗12周以上尿蛋白定量仍持续大于1g/24h或尿蛋白较治疗前减少幅度小于25%。故对此类患者一般主张在应用ACEI和(或)ARB及糖皮质激素治疗基础上加用一种免疫抑制剂。环孢素A (cyclosporine CsA)是一种强效、选择性高的免疫抑制剂。以往主要在器官移植和自身免疫系统疾病领域应用。同其他免疫抑制剂相比,环孢素A选择性的作用于T淋巴细胞,对骨髓粒系和红系不会造成任何不良影响。已有临床研究表明,在微小病变病、特发性膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化所引起的原发性肾病综合征的治疗中,环孢素A均取得较好疗效。但该药物对进展性IgA肾病的疗效如何,国内外报道较少。基于上述研究现状,我们设计并进行了本次研究。我们采用前瞻性、临床对照研究的方法,探讨环孢素A联合中、小剂量泼尼松对进展性IgA肾病的临床疗效和安全性,为临床治疗进展性IgA肾病提供合适的理论依据。研究目的：1、观察环孢素A联合中/低剂量泼尼松对进展性IgA肾病的疗效；2、观察足量泼尼松对进展性IgA肾病的疗效；3、比较环孢素A联合中/低剂量泼尼松与单用足量泼尼松在治疗进展性IgA肾病中的疗效差别。研究方法：1、研究对象：选择2010年6月至2012年5月在我院肾脏内科住院的96名患者,年龄在21-63岁之间,其中44名女性,52名男性。2、研究方法：将96名符合入选标准的进展性IgA肾病患者,随机分为两组,即CsA组和激素组,采用前瞻性临床对照研究的方法进行临床研究。CsA组给予口服CsA(起始剂量为3mg·kg-1·d-1,连用3个月,然后改为2mg·kg-1·d-1维持治疗9个月),同时联合泼尼松(起始剂量0.6-0.8mg·kg-1·d-1,最大量不超过40mg·d-1,晨起顿服,6-8周后逐渐减量,每2周减5mg,减至10mg·d-1时维持治疗),激素组单独给予泼尼松(起始剂量1.0mg·kg-1·d-1,晨起顿服,维持8-12周。后逐渐减量,每2周减量5mg,减至20mg·d-1时,减慢减药速度,改为每2周减2.5mg,减至10mg·d-1时维持)治疗。两组所有患者拟观察时间为12个月,分别于治疗第15天,1个月,2个月,6个月及12个月监测尿蛋白排泄、血生化治疗、临床缓解率,同时注意观察CsA血药浓度及相关副作用等。研究结果：1、两组入选人群基本情况比较。96名符合入选条件的患者,分为环孢素A组和泼尼松组,其中环孢素A组男女各24名,泼尼松组男性28名,女性20名,性别之间采用x2检验,X2=0.671,P=0.413另外,两组患者的年龄、收缩压、舒张压、平均动脉压,治疗前的血浆白蛋白水平、蛋白尿、血肌酐、血尿酸、血清胆固醇、甘油三脂、空腹血糖水平及肾小球滤过率(GFR)经T检验后提示P值均大于0.05,差异无显著性,即两组患者在上述指标方面具有可比性。环孢素A组患者中,Lee氏分级III级者32名,Ⅳ级者10名,V级患者6名,而在泼尼松组Lee氏分级Ⅲ级者36名,Ⅳ级者8名,V级患者4名,经统计学比较,两组患者不同级别之间不存在统计学差异。2、两组患者治疗后生化指标的变化本研究在不同时期(治疗后15天,1个月,2个月,6个月和12个月)分别检测入选患者的各项生化指标结果如下：与治疗前相比,环孢素A组患者在治疗1个月时就出现尿蛋白显著下降,为1.22±0.5g/d(p<0.05)；而随着治疗时间的延长,尿蛋白下降更为明显,分别于治疗后2个月降至0.87±0.6g/d(p<0.01),6个月降至0.72±0.3g/d(p<0.01),12个月降至0.53±0.4g/d(p<0.01)。泼尼松组患者治疗后2个月尿蛋白出现明显下降,为1.52±0.4(p<0.05),于治疗后6个月降至1.23±0.5(p<0.05),12个月降至1.01±0.6(p<0.05)；两组之间同时期比较,于治疗后15天,1个月和12个月时,差异无显著性(p>0.05)；而在治疗后2个月和6个月时,两组之间的蛋白尿水平的差异有统计学意义(p<0.05)。与治疗前相比,环孢素A组患者在治疗2个月时血浆白蛋白水平开始升高,为38.49±5.4g/d(p<0.05)；于治疗后6个月和12个月时升高更明显,分别为39.72±5.96g/d和39.51±6.4g/d(p<0.05)；而泼尼松组患者治疗后血浆白蛋白升高不明显；两组之间同时期比较,于治疗后15天和1个月时,差异无显著性(p>0.05)；而在治疗后2个月,6个月和12个月时,两组之间的血浆白蛋白水平的差异有统计学意义(p<0.05)。两组其他生化指标如血肌酐,血尿酸,血胆固醇,甘油三酯,空腹血糖的检测结果治疗前后无明显变化(p>0.05),两组之间相比无显著性差异(p>0.05)。肾小球滤过率和平均动脉压的检测结果在治疗前后亦无明显变化,两组之间上述指标的比较也无统计学意义(p>0.05)。3、两组患者临床治疗效果之间的比较环孢素A组在治疗不同时期的完全缓解率分别为0,12.5%,37.5%,41.7%和52.1%；有效率则分别为37.5%,70.8%,83.3%,87.5%,91.7%；泼尼松组在治疗不同时期的完全缓解率分别为0,4.2%,12.5%,20.8%,20.8%；有效率则分别为29.2%,62.5%,70.8%,75%,75%。两组相比,从治疗第2个月开始,环孢素A组的完全缓解率明显高于泼尼松组,差异有统计学意义(p<0.05或p<0.01)。而两组治疗有效率之间的比较,仅第12个月时差异有统计学意义(p<0.05),在其他时期两组的治疗有效率未达统计学差异(p>0.05)。4、两组患者不同LEE氏分级之间临床治疗效果的比较环孢素A组中,Lee氏分级ⅡI级32名,其中18名达到完全缓解,完全缓解率56.25%,有效率达96.88%；Lee氏分级Ⅳ级10名,完全缓解者5名,完全缓解率50%,有效率90%；Lee氏分级V级6名,完全缓解1名,完全缓解率16.67%,有效率50%；而在泼尼松组中,Lee氏分级IⅡ级36名,其中8名达到完全缓解,完全缓解率22.22%,23例部分缓解,有效率达86.11%；Lee氏分级Ⅳ级8名,完全缓解者2名,完全缓解率25%,有效率50%；Lee氏分级V级4名,完全缓解0名,完全缓解率0,有效率25%；同一组别,不同分级之间完全缓解率比较：环孢素A组中,Lee氏ⅡI级的完全缓解率和有效率均明显高于Lee氏Ⅳ级和Lee氏V级(p<0.05),而Lee氏Ⅳ级和Lee氏V级之间无明显差异。泼尼松组各个级别之间完全缓解率和有效率均无明显差异(p>0.05)。两组之间比较,环孢素A组Lee氏Ⅲ级患者的完全缓解率明显高于泼尼松组(p<0.05)；Lee氏Ⅳ级和V级患者的完全缓解率,两组之间未达到统计学差异(p>0.05)。同样,两组各个不同级别的有效率相比,无明显差异(p>0.05)。5、两组之间不良反应比较在本研究中,环孢素A组有2名患者失访,另2名患者因治疗6个月后病情无明显好转而停用环孢素A,激素组患者全部完成试验。两组患者均出现了不同程度的不良反应,环孢素A组4名患者出现高血压,3名患者出现肝功能异常,9名患者出现体毛增多,5名患者出现牙龈增生,经过适当治疗后均缓解。没有出现严重感染、白细胞减少、肾功能减退、脱发等其他不良反应。而在激素组,6名患者出现感染,5名患者出现高血压,8名患者出现血糖异常,经过相应的治疗,上述不良反应均消失。经统计学分析,两组之间不良反应发生率无明显差异(p>0.05)。结论：1、环孢素A联合中/低剂量泼尼松可有效减少尿蛋白,提高血浆白蛋白水平。2、环孢素A联合泼尼松较单用泼尼松治疗,能更有效的缓解IgA肾病进展。3、Lee氏Ⅲ级的IgA肾病患者给予环孢素A联合泼尼松治疗,将获得比单用泼尼松更高的临床缓解率。4、Lee氏Ⅳ级和V级的IgA肾病患者应用环孢素A联合泼尼松治疗,临床有效率与单用泼尼松差别不大。研究背景IgA肾病是世界上最常见的原发性的慢性肾小球肾炎,也是我国最常见的慢性肾小球肾炎,其发病率约占20-45%,位居各种原发性肾小球疾病的首位。以往曾认为IgA肾病是一种良性病变,但近年来的研究发现,IgA肾病的预后并不理想。有资料显示,约有一半儿的病人10年内进展到ESRD。IgA肾病的诊断需要依靠肾穿刺活检病理检查,经免疫荧光确诊。如要动态监测患者的病理改变情况,则需进行重复肾活检。而肾活检是一种有风险的创伤性检查,因此病人很难接受重复肾活检检查。所以,积极寻找一种能反映患者肾脏病理变化,提示疾病进展情况的非创伤性的可靠的临床检查,成为临床医生努力的目标。近年来,已陆续发现一些细胞因子或炎症因子,在肾脏病变过程中,其在血液或尿液中的含量发生变化。其中尿液中单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、白介素-6(IL-6)、内皮细胞生长因子、肾损伤分子(KM)-1、白介素-8(IL-8)以及转化生长因子β1(TGF-β1)在评估IgA肾病的肾间质损伤、病理分级、肾脏损伤、预后以及药物干预治疗等方面起重要作用。但上述研究还不全面和细致,需要进一步研究,积极寻找一种或几种细胞因子,能全面评估IgA肾病的病情和进展以及对药物的敏感性。IL-18是近年来被发现的新型致炎因子,主要是在感染、应激等诱发因素的作用下,由激活的单核巨噬细胞、NK细胞等活化产生,进而促进Th1细胞的增殖和免疫应答,刺激机体产生TNF-a, IL-8, NO等多种炎症因子,造成肾脏损伤。国内外多名学者提出IL-18在各种肾脏病发病及疾病进展过程中起举足轻重的作用。很多研究已发现其在狼疮性肾炎,糖尿病肾病及肾病综合征的作用,但其在进展性IgA肾病的改变,很少有文献报道。细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule-1ICAM-1)是免疫球蛋白超家族成员之一,当机体受到外界刺激或应激反应时,一些炎症因子包括IL-1, TNF-a以及IFN-r等会上调ICAM-1的表达,ICAM-1与相应的受体结合,使内皮细胞活化,从而促进白细胞、炎症细胞、肿瘤细胞等向内皮细胞移动并黏附,进而激发一系列细胞间信号转导、炎症反应、免疫反应、血管生成及肿瘤转移等病理生理过程。已有学者发现,在狼疮性肾炎,新月体肾炎等肾脏病,ICAM-1的表达增强,但该细胞因子在IgA肾病患者改变任何,罕有相关文献报道。本研究采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定试验开始和结束时所有入选者(包括进展性IgA肾病患者及健康对照者)的血清IL-18、ICAM-1水平,探讨二者在进展性IgA肾病患者中肾脏损伤的意义以及环孢素A联合中／低剂量泼尼松治疗进展性IgA肾病的可能作用机制。研究目的：1、观察环孢素A联合中/低剂量泼尼松对进展性IgA肾病患者血IL-18、ICAM-1的影响；2、观察泼尼松对进展性IgA肾病患者血IL-18、ICAM-1的影响；3、比较两组不同治疗对上述指标影响的差别以及不同治疗效果和不同病理分级之间上述指标的变化；4、观察IL-18、ICAM-1与各生化指标的相关性,并探讨药物治疗进展性IgA肾病的可能作用机制。研究对象仍以环孢素A组和激素组各48名患者为研究对象,再从我院健康查体中心选择46名健康者作为正常对照组,所有入选患者均知情同意并签署同意书。研究方法：采用酶联免疫吸附法检测环孢素A组、激素组患者治疗前和治疗12个月后血IL-18、ICAM-1的变化,对照组分别于入组时及试验结束时两次抽取静脉血检测IL-18、ICAM-1水平。研究结果：1.血清IL-18、ICAM-1在治疗前后的变化：治疗前与对照组相比,CsA组和激素组患者血清IL-18、ICAM-1均明显升高(P<0.05)。给予干预治疗12个月后,CsA组和激素组患者血清IL-18、ICAM-1均较治疗前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),但治疗后CsA组和激素组的血清IL-18、ICAM-1的水平仍明显高于对照组(P<0.05)。治疗前CsA组与激素组相比上述指标无明显差异(P>0.05),但经过12个月治疗后,CsA组上述细胞因子的血清学水平明显低于激素组的水平,差异有统计学意义(P<0.05)。2.不同临床治疗效果的患者间血清IL-18、ICAM-1的比较：治疗前完全缓解组、部分缓解组和无效组的患者血清IL-18、ICAM-1无明显差别((P>0.05)。但治疗后完全缓解组和部分缓解组的血清IL-18、ICAM-1水平均明显低于无效组(P<0.05)。而与部分缓解组比较,完全缓解组的患者血清IL-18、ICAM-1的水平明显降低,经统计学分析,差异有统计学意义(P<0.05)。3.不同Lee氏分级患者之间血清IL-18、ICAM-1的比较不同Lee氏分级患者血清IL-18、ICAM-1的水平不同,治疗前病理分级较重的Ⅳ级和V级较III级其血清IL-18、ICAM-1明显升高(P<0.05),而Lee氏Ⅳ级和V级的患者之间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。经过12个月的治疗后,Lee氏Ⅲ级和Ⅳ级较治疗前血清IL-18、ICAM-1均明显下降(P<0.05),而Lee氏V级患者治疗前后无明显差异(P>0.05)。不同病理分级之间两两比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。4.IL-18、ICAM-1与血生化指标的相关性经相关性分析得出,血IL-18与尿蛋白、血肌酐水平呈正相关,与血浆白蛋白和肾小球滤过率呈负相关。ICAM-1与尿蛋白、血肌酐水平呈正相关,与肾小球滤过率呈负相关。上述两个指标与血胆固醇、甘油三酯、空腹血糖等无明显相关性,而ICAM-1与血浆白蛋白无相关性。结论：1.进展性IgA肾病患者的血清IL-18、ICAM-1明显高于健康人,IL-18与尿蛋白、血肌酐呈正相关,与血清白蛋白、eGFR呈负相关,而ICAM-1与尿蛋白、血肌酐呈正相关,与eGFR呈负相关。2.病理分级较重的IgA肾病血清IL-18、ICAM-1明显高于病理改变轻者,IL-18、ICAM-1可用于IgA肾病的病情评估。3.临床治疗有效者血清IL-18、ICAM-1水平明显低于无效者,完全缓解者血清IL-18、ICAM-1明显低于部分缓解者,因此,IL-18、ICAM-1可作为评估IgA肾病临床疗效的依据。4.环孢素A联合泼尼松治疗进展性IgA肾病的作用可能部分是通过降低血清IL-18、ICAM-1实现的。