【摘 要】
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食管癌发病率高,恶性程度高,预后差。其五年生存率约15%-25%。根据组织学类型:分为食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC）和食管腺癌（Esophageal Adenocarcinoma,EAC）。食管鳞癌占食管癌90%以上,也是我国的特色癌症。其主要治疗方法是手术联合放化疗,但治疗后容易出现耐药、复发、转移,患者整体预后较差。因此,我们需要深入
【基金项目】
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国家自然科学基金（81802299,81502514）； 中央高校基本科研业务费（3332018070）； 协和医学院博士创新基因（2019-1002-54）； 中国医学科学院医学科学创新基金（2016-I2M-1-001,2017-I2M-1-005）；
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食管癌发病率高,恶性程度高,预后差。其五年生存率约15%-25%。根据组织学类型:分为食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC）和食管腺癌（Esophageal Adenocarcinoma,EAC）。食管鳞癌占食管癌90%以上,也是我国的特色癌症。其主要治疗方法是手术联合放化疗,但治疗后容易出现耐药、复发、转移,患者整体预后较差。因此,我们需要深入研究食管鳞癌发生发展机制,为其治疗提供新的研究基础。近年来,肿瘤微环境受到越来越多的重视,在促进肿瘤增殖、抑制肿瘤凋亡以及引起免疫逃逸等方面发挥着重要作用。肿瘤微环境主要由各种细胞,比如免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞,以及细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）、细胞因子等组成。细胞间可通过细胞因子相互作用。肿瘤相关成纤维细胞（Cancer associated fibroblast,CAF）作为肿瘤微环境的重要成分,可通过分泌细胞因子,重塑ECM、促血管形成、促肿瘤增殖、转移、复发等。在ESCC中,CAF分泌多种细胞因子,比如IL-6、CXCL1、PAI-1、HGF等促进肿瘤的发生、发展、耐药及转移等。和肿瘤细胞类似,CAF也具有异质性,并影响其对肿瘤的作用。比如胃肠道肿瘤中的促肿瘤CAF与抑肿瘤CAF;如胰腺导管癌中有炎性CAF与肌性CAF。同时转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGFβ）作为肿瘤微环境中的重要细胞因子,不仅直接对肿瘤细胞有双重作用,而且TGFβ可以调控CAF的异质性,间接作用于肿瘤细胞。首先,我们探索肿瘤细胞内受TGFβ调控,同时参与TME中细胞间信号分子及相互作用的致癌基因。通过分析TCGA、GEO53625的ESCC组织测序数据,以及受TGFβ-1刺激与否的ESCC细胞系的测序数据,我们最后锁定层黏连蛋白γ1（laminin subunit gamma 1,LAMC1）。通过验证,我们发现在食管磷癌中LAMC1高表达,且影响患者预后。TGFβ通过SMAD4及SP1协同转录上调LAMC1的表达;体外功能实验也显示:LAMC1通过抑制凋亡促进肿瘤细胞增殖,且通过激活Akt/NF-κB/MMP9,MMP14促进肿瘤细胞迁移。我们也发现并验证LAMC1可以通过激活NF-κB上调CXCL1的分泌。而肿瘤细胞分泌的CXCL1通过CXCR2/pSTAT3 促进炎性 CAF（inflammatory CAF,iCAF）的形成。iCAF 的上清又促进肿瘤细胞的增殖迁移。综上所述,ESCC是我国常见的恶性肿瘤,预后差。我们期望找到不仅针对肿瘤细胞本身,同时也通过TME间接影响肿瘤细胞进展的潜在治疗靶点。本研究首次揭示LAMC1在ESCC中的双重致癌机制:肿瘤细胞中受TGFβ上调的LAMC1不仅直接促进肿瘤细胞增殖迁移,也可通过上调CXCL1的分泌,促进炎性CAF转化来发挥致癌作用。这提示LAMC1可以成为ESCC的有力治疗靶点及预后标志物。肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast,CAF）在肿瘤微环境发挥.重要作用,而CAF的异质性则影响CAF的促进或抑制肿瘤效果。同时,CAF的异质性可以被肿瘤微环境中其他细胞,比如肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞等,通过旁分泌的方式影响。尿激酶型纤溶酶原激活物系统（Plasminogen Activator,Urokinase,PLAU）系统通过蛋白水解系统、细胞内外信号转导、趋化因子活化等途径介导细胞增殖、迁移、黏附等多种生物过程,在肿瘤的发生发展中起重要作用。既往很多报道证实PLAU在多种肿瘤中促进肿瘤增殖、转移复发等生物进展过程。我们探索PLAU在食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC）中的功能,及肿瘤细胞分泌的PLAU对CAF异质性的影响。我们发现PLAU在ESCC中高表达,与患者预后差相关,可以作为ESCC的预后标记物。通过构建敲降或过表达PLAU食管鳞癌细胞株,并进行功能、RNA测序、验证等实验,我们发现PLAU通过激活MAPK途径促进ESCC增殖及克隆形成,并通过上调Slug及MMP9促进肿瘤细胞迁移,同时可以被Mekl/2抑制剂U0126回溯。另外,我们在体外原代培养并鉴定了CAF细胞,再通过肿瘤细胞与CAF共培养、肿瘤细胞条件培养基刺激CAF、以及重组PLAU因子刺激CAF等实验方法,结合转录组测序,细胞因子检测,及PCR验证,我们发现肿瘤细胞分泌的PLAU促进CAF向炎性CAF转化。且PLAU通过uPAR/Akt/NF-KB途径促进炎性CAF分泌IL8。受刺激后CAF分泌的IL8再反过来促进肿瘤细胞中PLAU的高表达,进一步促进ESCC肿瘤细胞增殖、侵袭。总之,PLAU不仅是ESCC的预后标记物,通过c-raf/Mek/Erk/Slug/MMP9促进肿瘤细胞增殖及迁移,而且肿瘤细胞分泌的PLAU促进炎性CAF形成,发挥促肿瘤作用,同时炎性CAF分泌的IL8又反过来上调肿瘤细胞PLAU的表达。
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