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妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是妊娠与血压升高并存的一组疾病,发生率在5%~12%。子痫前期(preeclampsia,PE)和子痫严重危害母婴健康,可导致新发高血压伴多系统受累和损害甚至衰竭,在世界范围内每年可造成大于7万孕产妇死亡及大于50万新生儿和胎儿死亡。由于PE常伴随医源性早产、胎儿生长受限、胎儿窘迫等,因此直接影响围产儿结局,而一旦发病临床治疗效果有限。目前对妊娠期高血压发病原因仍处于探索阶段,有研究显示有PE病史的女性有25%~65%可能再发PE,很多具有基础病变的孕妇均是妊娠后出现PE的高危人群,如自身免疫性疾病孕妇,而对高危人群采用预防性治疗能够改善妊娠结局。目前阿司匹林预防性治疗已取得一定成效,但其用药安全性、有效药物剂量和是否存在药物抵抗等问题都存在很多不确定性,应进行深入探讨。目的:对子痫前期高危人群应用低剂量阿司匹林抗血小板聚集治疗,监测血小板聚集率,分析子痫前期高危人群孕期临床资料并观察疗效(子痫前期发生率、母婴结局等),进一步评价抗血小板聚集治疗在预防子痫前期发生的有效性、安全性,同时对此类人群行阿司匹林抵抗相关基因组群检测,分析阿司匹林抵抗与基因多态性相关性,总结并探讨抗血小板聚集药物在子痫前期高危人群预防性治疗中的精准策略,最大限度发挥低剂量阿司匹林的作用,改善母婴结局。方法:收集子痫前期高危人群55例作为研究对象(I组+II组),同期住院分娩的22例健康孕妇作为对照组(III组)。将高危组根据是否应用低剂量阿司匹林分为高危干预组(I组40例)和高危未干预组(II组15例),两组患者入组后均检测血小板聚集率,筛查患者风湿免疫抗体、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体谱。I组患者于孕16周前使用阿司匹林75mg(抗磷脂综合征患者加用低分子肝素联合治疗),于用药后2周及孕28周分别复测血小板聚集率(AA和ADP),用药期间监测凝血功能,同时于孕16-20周和孕28周分别测定一次胎盘生长因子;孕32周或分娩前1周停用阿司匹林,分娩前24小时停用低分子肝素,同时取血检测阿司匹林抵抗相关基因位点。II组患者对症支持治疗跟踪至妊娠结束。分析比较子痫前期高危人群血小板聚集率及母婴结局,并与对照组比较。统计分析阿司匹林抵抗与敏感人群基因型频率及等位基因频率的差异,讨论子痫前期高危人群阿司匹林抵抗与基因多态性相关性。结果:天津医科大学总医院产科2019年3月1日到2020年3月1日期间在我院门诊治疗并住院分娩的55例PE高危患者(I组+II组),其中40例患者接受了低剂量阿司匹林预防性治疗(I组),包含既往早发子痫前期患者共20例(其中筛查出7例抗磷脂综合征患者、2例结缔组织病患者),抗磷脂综合征患者共19例,结缔组织病患者共4例,系统性红斑狼疮共6例,慢性高血压患者共6例。将I、II、III组的数据进行t检验,年龄、孕次、产次差异均无统计学意义(p>0.05)。I、II两组患者使用阿司匹林前测定的血小板聚集率差异无统计学意义(p>0.05)。将I组患者使用阿司匹林前后分别测定的血小板聚集率进行比较,AA诱导的血小板聚集率差异具有统计学意义(p<0.05),ADP诱导的血小板聚集率差异具有统计学意义(p<0.05),且AA下降幅度显著于ADP,但其中4例患者未能有效下降,发生了阿司匹林抵抗。比较I组患者持续应用阿司匹林至孕28周复测的血小板聚集率与阿司匹林仅使用2周后的血小板聚集率,结果显示差异均不具有统计学意义(p>0.05)。I组患者不同孕周下测定胎盘生长因子,统计这两个时期患者的合格率,结果显示82.50%、80%的患者分别在孕中期及孕晚期高于最低标准值。将I、II、III三组患者的PE发生率、分娩孕周、死胎发生率分别进行比较,差异具有统计学意义(p<0.05);而三组患者剖宫产率的差异不具有统计学意义(p>0.05)。进一步检验,II组患者的PE发生率及死胎发生率明显高于I组,分娩孕周明显小于I组。另外,I组患者中PE再发为6例,这部分患者前次妊娠PE的发病孕周平均为32周左右,此次妊娠PE的发病孕周平均为34周左右。将I、II、III三组患者的新生儿转科率分别进行比较,差异具有统计学意义(p<0.05);而三组患者新生儿窒息率及新生儿死亡率的差异不具有统计学意义(p>0.05),II组患者的新生儿转科率明显高于I组。另外本研究中I组全部新生儿未发现畸形以及与阿司匹林相关的出血事件及血小板减少。高危干预组(I组)根据不同高危因素可分为(A组)典型或非典型APS患者,(B组)合并SLE或CTD的患者,(C组)慢性高血压患者,(D组)既往早发PE患者,四组患者的PE发生率、分娩孕周、死胎发生率、新生儿窒息率、新生儿转科率的差异均不具有统计学意义(p>0.05);仅新生儿死亡率差异具有统计学意义(p<0.05)。I组患者用药期间监测凝血功能正常且全部妊娠期间均未发现异常出血事件,PE高危患者及健康人群的产时出血量的差异不具有统计学意义(p=0.328)。I组(40例)患者中有36例对阿司匹林敏感,为AS组;有4例患者在使用阿司匹林后检测的血小板聚集率符合实验室诊断标准,表现为阿司匹林抵抗,为AR组;AR组与AS组COX-1 A842G、GPIIIa、P2Y1三个基因位点的基因型频率及等位基因频率差异均无统计学意义;AR组COX-1A842G位点未见基因多态性,全部基因型为AA,GPIIIa位点未见基因多态性,全部基因型为TT,P2Y1位点可见该基因位点的多态性,即GA、AA两种基因型。结论:1.子痫前期常见的高危因素包括既往子痫前期病史、慢性高血压、系统性红斑狼疮或抗磷脂综合征等自身免疫性疾病、多胎妊娠及糖尿病等,子痫前期存在一定的再发率,应当重视高危人群,做好免疫相关筛查。2.阿司匹林在子痫前期高危妊娠人群中可以发挥一定的预防或推迟子痫前期发生时间的作用,从而改善母婴结局。3.子痫前期高危人群应用阿司匹林期间应当进行血小板聚集率、胎盘生长因子等方面临床与生化监测,针对病情实行精准调控。4.子痫前期高危人群对阿司匹林可能普遍敏感,针对中国妊娠群体阿司匹林抵抗与基因多态性的相关性有必要扩大人群数量或寻找新的基因位点得出更多结论。