癌症干细胞(cancer stem cells,CSCs)被认为是癌症发生、发展、耐药和复发的根本原因。开发清除CSCs的小分子是药物化学研究的热门方向。然而,可选择性清除CSCs的分子比较少见,缺乏先导化合物是制约靶向CSCs新药研发的重要原因。对天然产物进行结构改造与优化,研究其构效关系,从而获得先导化合物,是新药研发的重要途径之一。据文献报道,天然五环三萜类化合物具有广泛的抗肿瘤活性,另外还具有抗炎、保肝的功效。我课题组前期研究表明,某些含有不饱和双键的天然产物具有清除CSCs的作用。本文以齐墩果酸、熊果酸和甘草次酸的结构为母核,通过半合成修饰得到了60个具有自主知识产权的新颖的化合物,其中包括熊果酸衍生物22个,齐墩果酸衍生物19个,甘草次酸衍生物19个。对这些衍生物进行体外肿瘤细胞增殖活性筛选、肿瘤微球体形成活性筛选,最终得到OA-5、OA-18两个先导化合物具有体外抑制肿瘤的活性,并且能清除癌症干细胞。随后在小鼠荷瘤模型上进行评价,发现OA-5、OA-18具有体内抑制多种肿瘤增殖的效果。通过本课题的研究工作,我们发现2个具有抗CSCs活性的化合物,为进一步开发新型抗CSCs的药物提供了崭新的设计思路。