类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种伴随有严重的慢性滑膜炎症和细胞浸润的复杂的自身免疫性疾病。RA患者的关节会出现肿胀、软骨损伤、间隙变窄以及关节功能障碍,严重时会造成不可逆的残疾。目前针对RA的治疗方案主要以延缓疾病进程和减少关节炎症为主。随着纳米技术和生物材料的发展,通过纳米载体负载药物,将其递送至炎症部位发挥疗效已经成为治疗RA的有效策略。研究表明,纳米载体可以通过ELVIS（Extravasation through leaky vasculature and subsequent inflammatory cell-mediated sequestration）效应实现炎症部位的被动靶向递药,促进药物在病灶的蓄积从而提高药物的生物利用度,降低副作用发生的风险。但是常规纳米载体也存在着诸多不足,如药物在到达病灶前发生药物泄露或在炎症部位不能及时释放等,限制了纳米载体的疗效与应用。据研究报道,RA患者的炎症部位表现出诸多异于正常组织的病理信号,例如较低的pH值、过表达的基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）等。因此,根据炎症部位的病理特征,设计出能在体内循环中保持稳定,并在炎症部位响应性释放药物的递送载体是克服上述不足的一种可行的解决方案。本论文根据炎症部位特殊的病理环境,构建了具有炎症响应性的纳米递药系统用于关节炎大鼠的治疗。在第一部分的研究中,我们将三聚甘油单硬脂酸酯（Tripolycerol monostearates,TGMS）与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇{1,2-distearoyl-snglycero-3-phospho-ethanolamine-poly（ethyleneglycol）,DSPE-PEG}进行共组装,制备了具有MMPs响应性的纳米颗粒。其中,纳米粒表层的PEG可以使纳米颗粒在血液循环中保持稳定,避免被网状内皮系统清除;TGMS分子的酯键可以被MMPs裂解,使得药物在病灶及时释放,发挥疗效。研究结果显示,该纳米颗粒的平均粒径为122.40±2.79 nm,具有近似球形的形貌,对地塞米松（Dexamethasone,Dex）的包封率为95.52±0.50%;并且,该纳米颗粒具备良好的稳定性及生物相容性。体外释放实验证明,MMPs会显著加快药物的释放速率。体内药物代谢动力学结果显示,载药纳米颗粒极大地提高了Dex的生物利用度和血浆半衰期。在大鼠佐剂性关节炎模型上,该纳米颗粒能够显著促进药物在炎症关节的蓄积;静脉注射负载Dex的纳米颗粒到关节炎大鼠体内,可以显著降低大鼠的关节肿胀程度,并抑制关节组织中炎症因子TNF-α和IL-1β的产生,实现关节炎的有效治疗。由于单一刺激因素引发的药物释放可能会出现响应性不足,导致药物释放不足或延迟的缺点。为了提高纳米载体在炎症部位药物释放的灵敏度,进一步提高RA的治疗效果,在第二部分的研究中,我们以3-氨基苯基硼酸（3-aminobenzeneboronic acid,PBA）作为连接,将TGMS分子与PEG-COOH偶联,合成两亲性聚合物,使其在水溶液中通过自组装形成胶束,构建出具备pH和MMPs双重响应性的胶束制剂。其中PBA与TGMS形成的苯硼酸酯键能够在酸性的条件下发生裂解,同时TGMS的酯键也会在过表达MMPs的环境中被破坏。研究结果显示,该双重响应性胶束的临界胶束浓度约为19μg/m L。通激光粒度仪和透射电镜研究发现该胶束的平均粒径为164.90±12.70 nm,并且具有近似球形的形貌。进一步研究结果显示,该双重响应性胶束对Dex的包封率为80.31±3.06%。通过考察该胶束静置和与血清孵育后的粒径变化,结果表明该胶束具有良好的稳定性。细胞实验以及溶血实验表明该双重响应性胶束具有良好的生物相容性。体外释放和药物泄漏率的结果表明,负载药物的双重响应性胶束能够在低pH和高水平MMPs的刺激下快速释放药物。以疏水的荧光素代替Dex,并通过尾静脉注射将负载荧光素的胶束注射到关节炎大鼠体内,一段时间后在炎症关节处仍然能观察到明显的荧光信号。研究结果表明该双重响应性胶束可以选择性地在炎症部位蓄积。通过两次静脉注射该载药胶束用于治疗关节炎大鼠。研究结果表明,该治疗策略可以显著降低关节炎大鼠的关节肿胀程度,抑制关节组织中炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的水平,改善炎症部位的软骨破坏情况。综上所述,本文构建了炎症响应性的纳米载体用于RA的治疗,其能够靶向分布至炎症关节,并在炎症环境的刺激下响应性释放药物,最终在关节炎大鼠上显示出良好的治疗效果。