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背景子宫内膜癌(Endometrial carcinoma,EC)是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一,多发于围绝经期及绝经后女性。但近年来,EC的发病率持续升高,并有年轻化态势。EC的病因不明,已知主要危险因素有:无排卵、肥胖、高血压、糖尿病、不孕不育、外源性雌激素等。发病机制不清,目前主要认为有两种可能机制:其一与雌激素有关,即雌激素依赖型(Ⅰ型),雌激素长期作用于子宫内膜而无孕激素拮抗,造成内膜持续增生而发生内膜增生症,如单纯增生、复杂增生、不典型增生,甚至癌变。子宫内膜不典型性增生(Atypical hyperplasia)即为内膜增生症的一种,属于癌前病变。第二种与雌激素无关,多为特殊类型内膜癌(Ⅱ型),如浆乳癌。EC可较早出现阴道流血等症状,继而可选的早期筛查方法主要有:B型超声、分段诊刮、肿瘤标志物检测等,但这些方法有一定的局限性。当前EC的治疗仍以手术治疗为主,辅以放射、化学药物和激素治疗等一种或多种治疗。病变处于早期患者预后较好,但是晚期病人预后较差;与雌激素无明确关系的Ⅱ型内膜癌患者预后欠佳。目前,有关雌激素以外的靶点,以及雌激素具体作用的分子生物学机制,相关研究仍不够深入。EC诊治工作任务艰巨,因此寻找新的诊断、治疗靶点对于EC的早期诊断、指导治疗及预后评估有重要意义。同源盒基因种类众多,广泛存在于多种物种。大量研究表明同源盒基因在人胚胎发育及细胞分化过程中有重要作用。并已发现多种同源盒基因与肿瘤发生、发展密切相关,且在不同肿瘤组织的表达模式不同。HMBOX1(Homeobox containing 1)基因是同源盒基因家族的一个新成员,实验证实多种人体组织均存在表达,被预测为一种广泛存在的转录抑制因子。HMBOX1基因高度保守,属于肝细胞核因子HNF基因家族。研究已证实HNF同家族分子具有一定的抗肿瘤作用,但目前对于HMBOX1的研究较少,HMBOX1是否参与肿瘤发生、发展的调控尚需大量实验验证。已有的研究表明HMBOX1在不同肿瘤组织中存在异常表达,例如,在肝癌、高级别浆液性卵巢癌、前列腺癌等恶性肿瘤组织中表达降低,预示其可能参与恶性肿瘤的发生、发展。查阅文献,尚未发现EC与HMBOX1关系的相关报道。目的1.研究HMBOX1蛋白在病变子宫内膜组织(包括子宫内膜癌肿瘤组织及不典型增生内膜组织)及正常子宫内膜组织中的表达情况。2.研究HMBOX1蛋白表达与EC临床病理参数之间的相关性。3.探讨HMBOX1在EC发生、发展中的可能作用及潜在的临床意义。方法标本取自2014年2月—2017年12月,在山东大学附属省立医院中心院区妇科行手术治疗的患者,其中子宫内膜样腺癌18例,Ⅱ型子宫内膜癌5例(浆乳癌3例,癌肉瘤2例),子宫内膜不典型性增生10例(严重程度未行细分),正常子宫内膜组织14例(其中子宫肌瘤9例,卵巢良性肿瘤5例;术后镜下病理示增生期11例,分泌期3例),所有组织均为手术切除送病理检查并存档的标本。在山东省立医院中心实验室,利用免疫组织化学技术检测各标本组织中的HMBOX1蛋白表达情况,分析其与临床病理参数相关性。结果1.HMBOX1蛋白主要表达于子宫内膜腺上皮细胞及肿瘤细胞的细胞质中,间质细胞无或仅少量表达,阳性表达呈黄至棕褐色。2.HMBOX1蛋白表达在正常子宫内膜及病变子宫内膜组织中的比较HMBOX1在不同内膜组织差异表达。正常子宫内膜HMBOX1蛋白阳性表达率50%(7/14),其中低表达(+)占57.1%(4/7),中等强度(++)表达42.9%(3/7);不典型性增生子宫内膜HMBOX1蛋白阳性表达率为90%(9/10),其中低表达(+)33.3%(3/9),中等强度(++)表达66.7%(6/9);子宫内膜样腺癌组织HMBOX1阳性表达率100%(18/18),其中中等强度(++)表达占27.8%(5/18),高表达(+++)72.2%(13/18),而Ⅱ型内膜癌HMBOX1蛋白阳性表达率亦为100%(5/5),但有低表达(+)20%(1/5),中等强度(++)表达60%(3/5),高表达(+++)仅占20%(1/5)。免疫组化评分结果:子宫内膜样腺癌组织HMBOX1蛋白表达评分高于正常子宫内膜及不典型性增生子宫内膜,差异有统计学意义(p<0.05);Ⅱ型子宫内膜癌组织HMBOX1蛋白表达评分亦高于正常子宫内膜(p<0.05),但与不典型增生内膜组织中HMBOX1蛋白表达无明显差异(p>0.05)。不典型增生子宫内膜HMBOX1蛋白表达评分高于正常子宫内膜,差异有统计学意义(p<0.05)。3.HMBOX1蛋白表达与子宫内膜样腺癌分期的关系子宫内膜样腺癌不同FIGO分期与HMBOX1表达无明显差异(p>0.05)。4.HMBOX1蛋白表达与子宫内膜样腺癌病理分级的关系高分化(G1)子宫内膜样腺癌患者肿瘤组织的HMBOX1蛋白表达高于中低分化(G2/G3),但是差异无统计学意义(p>0.05)。5.HMBOX1蛋白表达与子宫内膜样腺癌患者淋巴结转移之间的关系淋巴结转移的子宫内膜样腺癌患者肿瘤组织HMBOX1蛋白表达略高于无淋巴结转移者,但差异无统计学意义(p>0.05)。HMBOX1蛋白在转移阳性淋巴结的肿瘤细胞组织查见表达,转移阴性淋巴结未见表达。6.HMBOX1蛋白表达与子宫内膜癌病理类型间的关系子宫内膜样腺癌患者肿瘤组织中HMBOX1蛋白表达高于Ⅱ型子宫内膜癌(浆乳癌、癌肉瘤)患者肿瘤组织HMBOX1蛋白的表达,差异有统计学意义(p<0.05)。7.HMBOX1蛋白在正常子宫内膜不同时期的表达情况分泌期子宫内膜组织HMBOX1蛋白表达高于增生期子宫内膜组织HMBOX1蛋白的表达,差异有统计学意义(p<0.05)。结论HMBOX1蛋白在子宫内膜样腺癌中表达显著高于不典型增生内膜及正常子宫内膜,而在不典型增生子宫内膜中表达亦高于正常内膜,提示其可能参与了子宫内膜样腺癌的发生、发展过程,对子宫内膜癌样腺癌的早期发现、早期诊断可能具有一定的临床意义;HMBOX1可能成为治疗EC的潜在靶点,并为内膜癌发病机制研究提供新思路。