生物活性肽与小分子药物相比具有更大的比表面积,因而具有更高的特异性和更强的结合能力,同时它不易产生体内积累和代谢毒性;相较于生物大分子制剂,多肽不易变质,免疫原性弱,并且易于进行人工合成和修饰。因此多肽分子具有填补小分子药物和生物大分子制剂之间的空白,发展成为新型药物的巨大潜力。但是,多肽固有的结构和酶解不稳定性大大限制了其在药物开发领域的应用。迄今为止,已经有许多方法被用于稳定多肽分子的二级结构和提高多肽分子的抗酶水解能力;然而如何设计不引入非天然氨基酸,并且耐受广泛序列调整的稳定方法仍然是开发多肽类制剂的一大难点。本论文通过化学方法构建了多肽与有机小分子的杂合体模板,提出了模拟生命体中共价键力和非共价键力相结合的方式以稳定短链多肽分子的新思路。本论文共分为五章,包括以下研究内容:第一章:综述了多肽化学合成的发展历程,描绘了生物活性肽分子作为新型药物的发展前景,并总结了将活性多肽转化为药物所面临的挑战;最后对多肽类分子的稳定方法做出了综述,并在此基础上提出了本论文的研究思路和意义。第二章:基于缺电性芳环化合物构建氧化还原响应型多肽模板。本章合成了具有特殊缺电性质的萘二酰亚胺有机分子(NDI),通过二硫键连接活性多肽后形成多肽-有机分子杂合体;NDI与芳环氨基酸之间稳定的π-π相互作用以及侧链间丰富的非共价键力不仅促进了多肽分子的α-螺旋稳定性,同时提高了多肽分子的抗酶水解能力。并且在到达靶标位置后,多肽-有机分子杂合体中的二硫键会发生断裂,释放出活性多肽以发挥生理功能。第三章:基于缺电性芳环化合物和共价键构建稳定的多肽杂合体。二硫键的稳定性受周围微环境的影响较大,为了确保多肽-有机分子杂合体在到达靶标位置之前维持结构的完整性,我们将第二章中的动态二硫键替换成为生理条件下稳定的共价键。该方法避免了二硫键在进入细胞前过早发生断裂,同时多肽-有机分子杂合体组成的改变(异源三聚体)和NDI分子骨架的衍生能够进一步提高多肽分子的细胞摄取率。第四章:基于链间双桥共价键构建稳定的多肽螺旋二聚体。我们将两条多肽链的i和i+7位氨基酸同时突变为半胱氨酸,随后引入体积小、刚性大且稳定性高的六氟苯分子作为连接键,构建了一类新型的链间双桥多肽二聚体。链间双桥二聚体的形成提高了多肽的二级结构稳定性和抗酶水解能力,并且保留了其与靶标蛋白的高亲和力;随后,我们通过正电荷氨基酸的引入提高了链间双桥二聚体的生物利用率,通过D型氨基酸的突变更进一步提高了链间双桥二聚体的抗酶水解能力。第五章:以卷曲螺旋为模型研究天然无序蛋白质间的作用机制。短链多肽分子和天然无序蛋白质在结构和功能上具有极高的相似性,我们以常见的卷曲螺旋体系为出发点,对天然无序蛋白质与不同配体的作用过程及其结构倾向对结合过程的影响进行了探究。二硫键连接的链间双桥螺旋二聚体被用于模拟有序蛋白质配体,甘氨酸突变和化学修饰分别被用于削弱和增强天然无序蛋白质的形成螺旋倾向。最终通过圆二色谱光谱(CD),等温滴定量热(ITC),BIAcore(Biomolecule Interaction Analysis core technique)等方法对结合过程中的二级结构变化,热力学变化和动力学变化进行了探索。