肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)的高发病率和高致死率使其受到广泛关注，我国更是肝癌负担最重的国家。随着肝癌病例和死亡人数的逐年增加，寻找有效、可靠的肝癌生物标志物是实现肝癌早期诊断的重要手段。癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)生成的高通量组学数据和日渐成熟的单细胞测序数据为发现肝癌生物标记物提供了宝贵的数据资源。
　　尽管已有多种特征选择方法被用来筛选癌症生物标志物，但许多重要问题一直被忽略:(1)生物标志物的可复现性被忽略。在筛选生物标志物时，不同方法选出的生物标志物几乎毫无关系，甚至同一方法两次实验的结果也不尽相同。(2)癌症识别模型的可解释性与分类精度同样重要。如果生物标志物筛选过程不可解释,所得结果的可信度会大大降低。(3)基因通常被当作孤立的点，基因间的调控关系被忽略。针对上述问题，本文提出了两种包裹式特征选择方法，意在寻找稳定、可靠的生物标志物。同时，对特征选择过程做有理论支撑的解释，建立可解释的生物标志物筛选策略。本文的主要研究内容如下:
　　(1)本文构建了一种稳健的肝癌生物标记物筛选方法。具体来说该方法是基于六种不同的机器学习算法，分别实现利用交叉验证的递归特征消除(Recursive Feature Elimination With Cross-Validation，RFE-CV)方法。通过不同方法筛选得到的各基因集合的重叠部分，得到稳健生物标志物。除基本的分类性能指标外，引入信息学中的赤池信息准则(Akaike information criterion，AIC)，解释基于机器学习的特征选择过程。该组合方法筛选得到的生物标记物相比于单一方法所得结果具备更丰富的生物学意义，分类性能更好。
　　(2)为进一步提高模型可解释性并考虑基因调控关系，本文提出基于合作博弈的特征选择方法(Cooperative Games based Feature Selection，CG-FS)，并应用于从基因调控网络识别肝癌生物标记物。CG-FS是一种过程可解释的网络模块探测方法。在本文中，将基因到模型的预测过程看作为合作博弈过程。每个特征在组合中的贡献可以通过合作博弈论定量刻画，这使得生物标志物的选择过程完全可解释。充分考虑基因间的相互作用，网络模块的扩展策略建立在基因间的有向调控关系之上。CG-FS的方法不仅被AIC统计验证，而且发现AIC与分类评价指标之间存在高度相关性。基于支持向量机的递归特征消除(Support Vector Machine based Recursive Feature Elimination，SVM-RFE)设置对照试验，通过对比研究，CG-FS获得了更好的分类结果，验证了该方法的有效性。通过功能富集结果，发现该方法选择的模块标记物与肝癌的发生发展过程密切相关。