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研究表明,缺氧诱导的血管内皮生长因子通路在缺血性脑血管病中,参与了动脉粥样硬化、侧支循环形成、血管通透性增加及脑水肿、神经保护、神经再生等病理生理过程,同时,脑小血管的动脉粥样硬化及血管通透性增加也是脑白质病变发生的主要机制,然而,该通路关键因子缺氧诱导因子-1α(Hypoxia-induced factor-1α,HIF-1α),血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)及其2型受体(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR2)基因的功能性变异与缺血性脑卒中的发病、预后以及与脑白质病变程度的关系尚不明确。本课题主要分别探讨HIF-1α、VEGFA及VEGFR2基因多态性变异与大动脉粥样硬化性脑梗死的发病、预后以及与脑白质病变程度的相关性。第一章HIF-1α基因多态性与大动脉粥样硬化性脑梗死发病的相关研究背景与目的:研究表明,HIF-1α是动脉粥样硬化病理过程中的关键性因子之一。本研究旨在探讨中国南方汉族人群HIF-1α基因功能变异与大动脉粥样硬化性脑梗死发病风险的相关性。方法:根据严格的纳入及排除标准,连续收集华南地区1064例急性大动脉粥样硬化性脑卒中患者和1177名健康对照者,采用SNPscan方法分别对HIF-1α基因的rs11549465和rs11549467位点进行基因分型。采用多因素Logistic回归分析,同时结合位点与传统血管危险因素的交互作用分析以及生物信息学功能的预测分析,评估两个位点的变异对大动脉粥样硬化性脑梗死发病的影响。结果:与GG基因型相比,rs11549467位点携带GA和GA/AA基因型与大动脉粥样硬化性脑卒中发病风险的增加显著相关(OR 1.57,95%CI 1.04-2.36,P=0.032;OR 1.57,95%CI 1.05-2.35,P=0.029)。而rs11549465位点变异与大动脉粥样硬化性脑梗死发病风险无显著相关性(P>0.05)。单倍型分析表明,与rs11549465C-rs11549467G单倍型相比,携带单倍型rs11549465C-rs11549467A的患者大动脉粥样硬化性脑梗死的发病风险明显增加(OR 1.53,95%CI 1.04-2.25,P=0.032)。未发现HIF-1α基因变异(rs11549465和rs11549467)与常规血管危险因素之间存在交互作用,生物信息学分析表明,rs11549465和rs11549467变异可能是功能性的变异。结论:HIF-1α基因功能变异与中国南方汉族人群大动脉粥样硬化性脑梗死的发病风险显著相关。第二章缺氧诱导的VEGFA/VEGFR2通路关键因子基因多态性与大动脉粥样硬化性脑梗死预后相关研究背景和目的:个体侧支血管的状况变异很大,并且是决定缺血性脑卒中预后的主要因素。本研究旨在探讨血管生成相关基因的功能变异与卒中严重程度及预后的相关性。方法:根据纳入及排除标准,连续收集华南地区1070例急性大动脉粥样硬化性(LAA)脑卒中患者,并分别进行rs11549465(HIF-1α)、rs11549467(HIF-1α)、rs833059(VEGFA上游)、rs1870377(VEGFR2)和rs2305948(VEGFR2)等位点的基因分型。重症卒中定义为入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评分>8;不良预后定义为卒中发病后3个月的改良Rankin量表(modified Rankin Scale,m RS)评分>2,同时进行遗传风险评分和生物信息学分析,评估血管生成相关基因多态性与卒中严重程度及预后的相关性。结果:与GG基因型相比,rs11549467位点携带GA和AA+GA基因型,显著降低重度脑卒中的风险(OR 0.39,95%CI 0.19-0.83,P=0.014;OR 0.39,95%CI0.18-0.82,P=0.013)。在隐性模型中(AA vs TA+TT),rs1870377位点携带AA基因型,其不良预后的风险显著降低(OR 0.67,95%CI 0.47-0.96,P=0.031)。高遗传风险评分组(≥5)不良预后的风险显著增加(OR 1.42,95%CI 1.03-1.98,P=0.035)。生物信息学分析表明,rs11549467和rs1870377位点变异均为错义突变,可导致氨基酸置换。结论:我们的研究表明,血管生成相关基因的功能变异与大动脉粥样硬化性卒中患者入院时的卒中严重程度及3个月预后显著相关。第三章缺氧诱导的VEGFA/VEGFR2通路关键因子基因多态性与脑白质病变的相关研究背景和目的:脑白质病变(White matter lesions,WMLs)在老年人及脑卒中患者中广泛存在,具有高度遗传性,既往研究表明,血管新生通路的关键因子参与了WMLs的多种发病机制。本研究旨在大动脉粥样硬化性脑梗死患者中,探讨血管新生通路相关基因的变异与WMLs的关系。方法:根据严格的纳入标准,本研究共纳入567例患者,采用Fazekas量表对WMLs的严重程度进行分级。采用SNPscan方法分别进行rs11549465(HIF-1α)、rs11549467(HIF-1α)、rs833059(VEGFA上游)、rs1870377(VEGFR2)和rs2305948(VEGFR2)等位点的基因分型。应用多元Logistic回归分析,结合交互作用分析,确定位点变异对WMLs[包括脑室旁白质病变(PWMLs)和深部白质病变(DWMLs)]严重程度的影响。结果:年龄和高血压是WMLs和PWMLs的独立危险因素,年龄还是DWMLs的独立危险因素。在调整了潜在危险因素后,与携带CC基因型比较,rs2305948位点携带TC或TC/TT基因型的患者发生重度WMLs(P=0.039,OR=0.56,95%CI=0.32-0.97;P=0.037,OR=0.56,95%CI=0.33-0.97)和DWMLs(P=0.018,OR=0.51,95%CI=0.30-0.89;P=0.029,OR=0.55,95%CI=0.32-0.94)的风险显著降低。交互作用分析表明,与非高血压患者携带CC/TT基因型相比,高血压患者携带CC/TT基因型显著增加了发生重度WMLs和DWMLs的风险性(P=0.042,OR=2.36,95%CI=1.29-4.32;P=0.041,OR=2.07,95%CI=1.16-3.70)。未发现其他位点变异与脑白质病变存在显著关联(P>0.05)。结论:VEGFR2基因rs2305948位点变异与大动脉硬化性脑卒中患者脑白质病变的严重程度密切相关,还可能与高血压病存在交互作用,共同加重了脑白质病变的进程。