雌激素（17β-estradiol）是哺乳动物体内重要的雌性激素，除了对生殖功能起着关键作用，还对免疫系统、代谢系统、骨骼系统、心血管系统甚至大脑神经系统等都发挥着深远影响。哺乳动物体内的雌激素主要由卵巢、胎盘产生，同时，肾上腺皮质以及大脑也能够产生少量雌激素。流行病学研究揭示多种脑疾病如阿尔兹海默症、抑郁症和精神分裂症等男性发病率明显高于女性；而女性在绝经期伴随着雌激素水平的下降会引起老年痴呆患病风险的增加以及陈述性记忆的减退，通过雌激素治疗可降低与此相关的痴呆疾病危险性并改善部分认知功能。但是雌激素对大脑神经环路结构密切相关的脑疾病和认知功能的影响机制还知之甚微。　　以往探索雌激素对大脑结构和功能影响的研究，主要在大鼠、小鼠、猴子等实验动物中利用离体免疫组化、脑片培养等方法直接观察雌激素匮乏或雌激素外源补充对海马、皮层、小脑等区域神经环路的影响，发现雌激素匮乏对应着这些区域神经环路连接的减少、功能的减弱等。然而目前尚缺乏雌激素在活体中如何调节神经环路的报道，何种受体参与此过程也知之甚少。　　本课题结合Thy1-GFP-M line转基因小鼠，双侧卵巢摘除手术，开颅颅窗手术，药理学干预手段以及双光子活体成像方法等，在活体中长时程追踪雌激素的耗竭与外源性补充时，小鼠鼠脑感觉皮层第五层椎体神经元顶树突精细结构重塑的动态变化规律，并进一步研究雌激素两条经典受体通路在其中发挥的影响作用。结果显示卵巢摘除手术后雌激素耗竭4天内双光子活体成像观察到感觉皮层树突棘密度显著减少，且该效应能持续2周依然存在，通过Mann-Whitey U检验方法分析，神经环路的重塑还额外包含新生成树突棘消亡率的显著增加以及原有树突棘存活率的显著降低双重结果。通过皮下埋置雌激素缓释片外源性补充雌激素，同样利用双光子活体成像观察发现雌激素的增加可增加感觉皮层树突棘密度，通过Mann-Whitey U检验方法分析，发现实验组的树突棘新生率显著增加，而新生树突棘的存活率也显著增高。随后本研究利用雌激素两类经典受体α、β受体的激动剂对小鼠进行刺激，进一步使用双光子成像观察和分析雌激素调节神经环路突触可塑性的机制，结果发现两种受体对小鼠感觉皮层神经环路突触可塑性的重塑机制有异，雌激素β受体激动剂DPN能够更好地模拟出与雌激素作用类似的效应和趋势，即引起感觉皮层树突棘密度、树突棘新生率以及新生树突棘的存活率显著增加，而雌激素α受体激动剂PPT不能引起感觉皮层神经环路的显著变化。本文采用双光子活体成像方法观察不同雌激素干预手段下小鼠感觉皮层神经环路的变化，证实雌激素匮乏（补充）在活体动物大脑皮层中确实对应着神经环路可塑性的减弱（增强），同时，雌激素β受体通路更多地参与了雌激素对活体神经环路可塑性调节的过程。本研究的结果也提示雌激素尤其是雌激素β受体激动剂可用于缓解老年痴呆、抑郁症、自闭症等伴随的认知障碍；同时，本文在活体研究雌激素对小鼠大脑皮层的影响也为雌激素在其他系统中作用及机制的研究提供一种研究范式。