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Poziotinib是由韩国韩美制药有限公司研制的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂,作用于靶点pan-HER,研究用于EGFR突变的非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌以及HER-2阳性乳腺癌,目前该药物正处于II期临床研究。在众多的肿瘤治疗方案中,分子靶向药物治疗已经逐渐成为提高肿瘤患者生活质量,延长患者寿命的有效治疗方法。其中酪氨酸激酶抑制剂从1980年发展至今,已经研发至第三代产品,有很多上市产品疗效显著,例如吉非替尼(易瑞沙)等。本论文主要对第三代酪氨酸激酶抑制剂阳性药Poziotinib的合成工艺进行了研究,并设计合成了一系列衍生物。本论文在已有文献的基础上,以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯为起始原料,先经氯代,再与3,4-二氯-2-氟苯胺反应,经去乙酰化和酯化反应,得到了重要中间体叔丁氧基羰基4-((4-((3,4-二氢-2-氟基)苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-酮)氧基)哌啶基-1-羧酸盐,依次经过酸解、酰化反应合成了酪氨酸激酶抑制剂Poziotinib,六步反应优化后总收率为44.62%,纯度达到99%以上。本论文改进后的合成方法,原料简单易得,操作简单,反应条件温和,对环境污染小,且后处理较为方便,与原有合成方法相比,更加适合工业化生产。同时以Poziotinib为先导药物,通过研究喹唑啉类母核结构药物的构效关系,设计并合成了12个新的化合物,以期获得活性更好、毒性更低的抗肿瘤药物。其中相关的中间体及目标化合物的化学结构经过IR、1H-NMR和MS确证,所设计并合成的目标衍生物均未见有文献报道。对12个目标化合物进行了体外抗肿瘤活性测试,化合物MWY-a对乳腺癌MCF-7细胞株(抑制率=96.35%)的抑制活性较好,但对于肺癌A-549细胞株(抑制率=57.63%)的抑制活性略低于阳性对照药的抑制活性(抑制率=68.69%)。在12个目标化合物中,对乳腺癌MCF-7细胞株的抑制活性仅有少数超过了阳性对照药,如MWY-a,MWY-g等,而对肺癌A-549细胞株的抑制活性有多数化合物均超过阳性对照药,如MWY-f,MWY-k,MWY-l等,12个化合物对肺癌A-549细胞株的抑制活性较好。