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哺乳动物细胞需要维持适当的氧张力才能进行有氧代谢,而大多数实体肿瘤的共同特征是在缺氧微环境中存活。缺氧条件下肿瘤细胞通过激活多个途径来适应缺氧微环境,其中缺氧诱导因子(HIF-1)活化是最重要的途径。缺氧诱导因子通过结合缺氧反应元件调节一百多个基因的转录激活,从而调节肿瘤细胞对缺氧的适应,如血管内皮生长因子(VEGF),红细胞生成(促红细胞生成素,EPO),铁代谢(转铁蛋白),葡萄糖转运蛋白(GLUT-1,GLUT-3),胰岛素样生长因子2 (IGF-2)和pH调节(碳酸酐酶9)等,这些基因与血管生成、免疫逃逸、代谢重编程、生长因子信号传导、侵袭、肿瘤进展和转移密切相关。大量的临床数据表明,在许多癌症如乳腺癌、脑癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、急性淋巴瘤、髓样白血病、黑色素瘤、胃癌以及肝癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌中,均发现HIF-1蛋白水平升高与放疗和化疗耐药性增加、癌症进展和患者死亡率之间存在关联。目前已发现部分上市药物具有HIF-1抑制作用,但还没有专门针对该靶标的抗肿瘤药物。本论文以HIF-1抑制剂YC-1为先导物进行结构优化,保留其吲唑母核,将1位用3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑取代,3位用含不同取代基的苄基或哌啶取代,分别设计合成了具有吲唑母核的A系列化合物TO1-TO11和B系列化合物TO12-TO20;通过对本实验室化合物库中的化合物进行虚拟筛选,利用计算机辅助设计方法设计合成了含有共价结合功能基的吡唑类C系列化合物TO21-T036。所合成化合物经氢谱(1H-NMR)、碳谱(13C-NMR)和质谱(MS)进行了结构确证。我们对设计合成的三个系列化合物进行了细胞层面的抗肿瘤细胞(套细胞淋巴瘤细胞株和肝癌细胞HepG2)增殖实验。结果表明,TO1,TO10对依鲁替尼(IBN)耐药的细胞株Maver-1和Z138的抗增殖活性显著优于IBN;化合物TO2和TO3对Maver-1和Z138优于IBN,对IBN敏感细胞株Jeko-1,Mino,Jeko-KO抗增殖活性与IBN相当。在肝癌细胞HepG2中,TO1、TO2、TO3、TO6、TO7均表现出了较好的抗增殖活性,其中T03活性最好。TO23,TO28 对 MCL 细胞 Z138,Rec-1,Jeko-1,Mino,Maver-1 的抗增殖活性是 IBN的10倍以上;TO21,TO22具有和IBN相当的抗增殖活性;TO25对Z138,Jeko-1,Mino的抗增殖活性与IBN相当,TO26,TO36对Mino抗增殖活性和IBN相当。以YC-1为阳性对照,测定化合物TO1,TO.,TO22对HepG2的半数生长抑制浓度(IC50),结果表明,T03IC50为9.39μM,TO1、TO22IC50分别为 23.27 μM 和 24.49 μM,优于 YC-1 (IC50=54.20 μM)。利用 Western Blot 方法,测定肝癌细胞HepG2在常氧(20%O2)和缺氧条件下(1%O2) HIF-1α蛋白水平,结果表明:缺氧条件下HIF-1α的水平较常氧条件下显著升高;分别用化合物TO1,TO3,TO22或YC-1处理后,缺氧下条件下HepG2细胞内HIF-1α水平显著降低。