【摘 要】
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背景:急性肺损伤（acute lung injury,ALI）是一种临床急危重症,严重影响患者的生存率,探索治疗急性肺损伤的有效方法一直是该领域的研究热点。有关急性肺损伤的治疗虽有许多研究,但目前仍无特效的治疗药物和方法。细胞周期依赖性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK）在细胞增殖、分化、基因转录、功能调节方面起着极其重要的作用。近年来,研究发现,CDK抑制剂可以缓解炎症
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背景:急性肺损伤（acute lung injury,ALI）是一种临床急危重症,严重影响患者的生存率,探索治疗急性肺损伤的有效方法一直是该领域的研究热点。有关急性肺损伤的治疗虽有许多研究,但目前仍无特效的治疗药物和方法。细胞周期依赖性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK）在细胞增殖、分化、基因转录、功能调节方面起着极其重要的作用。近年来,研究发现,CDK抑制剂可以缓解炎症反应,且有毒性低,选择性高的特点。目前针对CDK抑制剂对炎症治疗作用的研究主要着眼于促进中性粒细胞的凋亡,但是对于巨噬细胞的作用尚不清楚。急性肺损伤本质是以细胞为主的过度炎症反应,而巨噬细胞极化在炎症过程中起着重要的作用。新近研究表明,巨噬细胞中特异性免疫应答基因1（immune response gene 1,IRG-1）能够调节巨噬细胞极化,而CDK抑制剂可以调节IRG-1的表达。因此我们推测,CDK抑制剂可能通过调节IRG-1影响巨噬细胞的极化从而减轻急性肺损伤。本课题主要探究CDK抑制剂对急性肺损伤小鼠的炎症反应及其对巨噬细胞极化的影响。方法:气管滴注脂多糖建立C57BL/6小鼠急性肺损伤模型。将45只小鼠随机分为3组:PBS组、LPS组、SNS-032组,观察每组小鼠的7天生存率,将18只小鼠随机分为以上3组,24小时后取材观察小鼠肺组织病理切片,肺泡灌洗液中炎症因子的水平,肺血管渗透性,及肺组织中M1型标记物i NOS蛋白的表达,M2型巨噬细胞标志物Arg-1蛋白的表达。体外实验中,将MH-S巨噬细胞分为3组:CON组、LPS组、SNS-032组,LPS组和SNS-032组分别给予LPS+IFN-γ、LPS+IFN-γ+SNS-032药物,培养24小时后,观察M1型巨噬细胞标志物i NOS蛋白、IRG-1蛋白的表达。结果:（1）与PBS组相比,LPS组小鼠肺组织病理切片中肺泡结构广泛破坏、大量炎细胞渗出、肺泡间隔明显增厚,并有红细胞渗出,肺组织损伤评分明显增高（P＜0.05）,肺泡灌洗液中炎性因子TNF-α、IL-6水平、蛋白浓度、湿干重比增加（P＜0.05）,证明本实验成功建立了急性肺损伤模型。（2）24小时取材,与LPS组相比,SNS-032（CDK抑制剂）提高了LPS诱导的急性肺损伤小鼠的7天生存率（40%vs 66.67%）,肺组织损伤评分降低,肺组织湿干重比减少,肺泡灌洗液中蛋白浓度降低,炎性因子TNF-α、IL-10水平降低,而抗炎因子IL-10水平升高（P＜0.05）。同时,SNS-032组M1型巨噬细胞标志物i NOS蛋白表达减少,M2型巨噬细胞标志物Arg-1蛋白表达增多（P＜0.05）。（3）体外MH-S细胞培养实验中,给予相应药物培养24小时后,与CON组相比,LPS组M1型巨噬细胞i NOS蛋白的表达水平明显升高。与LPS组相比,SNS-032组M1型巨噬细胞标志物i NOS蛋白、免疫应答基因IRG-1蛋白的表达均明显减少（P＜0.05）。结论:CDK抑制剂SNS-032可能通过下调IRG-1表达抑制M1巨噬细胞极化、促进M2型巨噬细胞极化从而减轻LPS诱导的小鼠肺损伤。
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