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目的:肾癌亦称肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC),是最常见的肾实质恶性肿瘤,发病率占全身恶性肿瘤的3%。它的发病率在我国仅次于膀胱癌,肾透明细胞癌占肾癌的70%-80%。它的恶性程度较高,对放化疗都不敏感,手术是目前临床最好的治疗方法。由于缺乏早期临床表现,易被忽视,许多病人在体检或在做其他疾病检查时才被发现,等出现血尿、疼痛和腰腹部肿块等典型临床表现时疾病已到较晚期,有不少病人已发生浸润转移,失去手术机会或预后较差。所以研究寻找肾癌新的分子生物学标志,对于早期诊断和治疗具有重要的临床指导意义。肿瘤的发生、发展及转移、预后是一个非常复杂的多基因共同作用的结果。近年来的细胞生物学及分子生物学的进展表明:多种原癌基因及肿瘤抑制基因参与调控细胞凋亡,它们参与肿瘤的发生与其调控细胞凋亡的作用有关。诸多研究证实:细胞凋亡受阻在肾癌的发病机制中占有重要地位。Survivin是新发现的凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins,LAP)家族成员,是至今发现作用最强的凋亡抑制蛋白之一,Survivin主要分布于胚胎及分化末成熟的组织,除胎盘和胸腺组织中有微量的Survivin表达外,成人正常组织一般没有Survivin的表达。而在大多数肿瘤组织中有Survivin的表达,参与肿瘤的发生、发展,而且Survivin的表达与肿瘤的恶性程度及病人的预后密切相关。血管形成是肿瘤生长和转移的基础、它由肿瘤细胞产生的血管生成因子所调节、其中血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)被认为是最重要的调节因子之一。VEGF又称血管渗透因子,是内皮细胞特异的有丝分裂原,能激活血管内皮细胞有丝分裂,直接刺激新生血管形成;同时VEGF还能增加微血管通透性,这可使血浆蛋白、纤维蛋白原外渗,纤维蛋白原在组织间隙变成纤维蛋白并连接成网,为血管内皮细胞的增殖、迁徙及新生血管形成提供支架,改变血管内皮细胞的基因表达谱,诱导血管内皮细胞表达抗凋亡因子Bcl-2、A1、Survivin等,抑制内皮细胞凋亡,延长甚至逆转内皮细胞衰老,能刺激单核细胞和巨噬细胞发生趋化作用,对淋巴细胞及某些肿瘤细胞等也由此作用。肾癌是新生血管形成最丰富的实体性肿瘤之一,血管新生不仅与肿瘤的生长有关,而且可以使肿瘤的恶性特征得以增强。本实验研究Survivin(存活素)、VEGF(血管内皮生长因子)基因在肾癌中的表达以及两者表达的相关性及其意义,旨在探讨Survivin、VEGF基因在肾癌的发生、发展及血管形成中的作用,为肾癌的诊断及治疗提供新途径。
方法:采用免疫组化方法检测40例肾癌组织(病理证实为肾透明细胞癌,临床分期I期22例,II期7例,III期9例,IV期2例),10例正常肾组织中Survivin,VEGF蛋白的表达。比较其与肿瘤的大小、临床分期、有无淋巴结转移的关系并比较Survivin与VEGF表达的关系。
结果:
1.Survivin在肾癌组织中阳性表达率为70.25%(29/40),高于在正常肾组织0%。两组相比差异有显著意义(p<0.05);VEGF肾癌组织中阳性表达率别为67.5%(27/40)高于在正常肾组织10%(p<0.05),两组相比差异有显著意义(p<0.05)。
2.Survivin在肾癌组织中阳性表达与患者年龄、性别、肿瘤的大小之间,无显著性差异(p>0.05),与肿瘤的临床分期有无淋巴结转移密切相关(P<0.05)。其中Ⅰ-Ⅱ期阳性表达率为52.38%(11/21),Ⅲ-Ⅳ期阳性表达率为94.74%(18/19),两组相比差异有显著意义(p<0.05);无淋巴结转移的阳性表达率为54.55%(12/22),有淋巴结转移的阳性表达率为94.44%(17/18),两组相比差异有显著意义(p<0.05);VEGF在肾癌组织中阳性表达与患者年龄、性别、肿瘤的大小之间,无显著性差异(p>0.05),与肿瘤的临床分期有无淋巴结转移密切相关(P<0.05)。其中Ⅰ-Ⅱ期阳性表达率为42.86%(9/21),Ⅲ-Ⅳ期阳性表达率为94.74%(18/19),两组相比差异有显著意义(p<0.05);无淋巴结转移的阳性表达率为50%(11/22),有淋巴结转移的阳性表达率为88.89%(16/18),两组相比差异有显著意义(p<0.05)。
3.在40例肾癌患者中Survivin和VEGF两者共同阳性表达23例,共同阴性表达7例两者在肾癌组织中的表达存在正性相关性(P=0.027<0.05.Pearson列联系数=0.3741)。
结论:
1.Survivin的高表达与肾癌的发生、发展密切相关,通过免疫组织化学方法可以有效地测出Survivin在。肾癌的表达,而在正常肾组织中不表达。因此检测Survivin可以协助肾癌的诊断,同时对于肾癌的转移、预后可能具有重要意义。
2.VEGF的表达是肾癌的恶性表型,与肾癌的淋巴结转移、临床分期相关,提示VEGF促进肾癌的发展,对肾癌的转移、预后可能具有重要意义。
3.Survivin和VEGF在肾癌组织的表达呈正性相关,提示两者在肾癌的进展过程中存在正性协同作用。联合检测Survivin和VEGF的表达可以为临床上评估肾癌的进展状态、治疗效果和预后提供重要的参考价值。