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背景:胃癌是目前危害我国人民健康的重要恶性疾病之一。流行病学的调查结果显示，在众多导致胃癌的危险因素中，心理压力排名榜首。已有大量的实验结果表明，慢性心理应激与肿瘤的发生、进展及不良预后密切相关，而肿瘤患者的心理压力及心理状态在很大程度上影响了药物的疗效及患者的预后。肿瘤患者在诊断和治疗过程中产生的焦虑、抑郁等心理反应可以使机体（特别是肿瘤微环境）内儿茶酚胺的水平显著升高。我们实验室在近期的研究中发现儿茶酚胺的主要受体β2-肾上腺素能受体β2-AR在胃癌等多种肿瘤组织中过表达，并且β2-AR的活化可以调控多条与肿瘤恶性演进密切相关的信号转导通路，在肿瘤生物学行为调控中发挥重要作用，其精确机制尚不清楚。研究已经证实，部分胃癌细胞系中Her2过表达，20-30%左右的晚期胃癌为Her2表达阳性。2010年欧盟和美国食品与药物管理局相继批准靶向Her2的治疗性抗体Herceptin用于治疗Her2表达阳性的晚期胃癌。临床试验结果表明，Herceptin可显著延长晚期转移性胃癌患者的总生存期。然而，近年来以Herceptin治疗乳腺癌为代表的靶向治疗药物的耐药问题已成为肿瘤临床及基础研究领域的热点问题。随着Herceptin在临床胃癌治疗中的广泛应用，Herceptin在胃癌治疗中的耐药问题很可能成为阻碍其临床应用及改善患者预后的重要障碍。因此探索并阐明Herceptin在胃癌治疗中的耐药机制具有重要意义。目的:探索β2-AR参与Herceptin耐药的精确分子机制。方法:（1）免疫组化法检测β2-AR在胃癌临床标本中的表达模式；（2）预先使用或未使用β2-AR特异性拮抗剂（ICI118,551）处理细胞，以肾上腺素（Epi、ISO）刺激细胞，Western-Blot法检测胃癌细胞β2-AR活化对粘蛋白MUC4在蛋白水平表达的影响；（3）免疫荧光法进一步验证胃癌细胞中β2-AR活化诱导MUC4表达；(4)半定量RT-PCR法和双荧光素酶法检测胃癌细胞中β2-AR活化对MUC4在转录水平的影响；（5）WesternBlot法检测β2-AR调节MUC4表达的下游信号通路；（6）流式细胞术检测MUC4对Herceptin结合肿瘤抗原的影响；（7）动物模型评价持续给予肾上腺素对肿瘤体内生长和应用Herceptin治疗效果的影响；（8）免疫组化检测β2-AR与MUC4在人胃癌临床组织标本中表达模式。结果:（1）免疫组化的结果显示，β2-AR在胃癌组织癌变部位呈特异阳性染色。在肿瘤的侵袭前缘，β2-AR的表达水平明显高于肿瘤的中心部位。β2-AR高表达的胃癌组织中常常可以观察到大量的核分裂像。β2-AR高表达很可能与肿瘤细胞周围炎症反应有关。β2-AR的表达水平似乎与胃癌细胞的恶性程度有关。（2）胃癌细胞中β2-AR活化可以诱导MUC4蛋白表达上调，并具有时间和剂量依赖性。（3）β2-AR活化可以显著增强MUC4启动子的转录活性及在mRNA水平上调MUC4的表达。（4）这种诱导作用是通过激活STAT3和ERK下游信号通路实现的。（5）β2-AR活化通过上调MUC4表达诱导Herceptin“脱靶”。（6）体内结果显示,β2-AR活化上调胃癌移植瘤MUC4表达并抑制Herceptin疗效。（7）免疫组化的检测结果显示，β2-AR与MUC4在人胃癌组织中呈共表达。结论:在本项研究中，我们首次发现儿茶酚胺的主要受体β2-AR在胃癌组织及胃癌细胞系中过表达及其表达模式，并首次报道，胃癌细胞中β2-AR活化通过上调MUC4表达诱导Herceptin脱靶，β2-AR的持续活化可显著拮抗Herceptin对裸鼠胃癌移植瘤的增殖抑制效应。此外，本研究亦首次以胃癌为模型报道了Herceptin耐药的全新机制。本研究的进一步深入可能为临床提高Herceptin疗效、逆转Herceptin耐药提供理论依据。