目的:采用基于核磁共振的代谢组学方法分析高脂喂养联合低剂量链脲佐菌素(Streptozocin,STZ)诱导的2型糖尿病肾病(Type 2 diabetic nephropathy,T2DN)大鼠在不同时期血清、尿液和粪便代谢组学的差异,寻找T2DN早期代谢标志物并初步分析T2DN的发病机制。方法:18只SD大鼠随机分为T2DN组(n=10)和正常组(n=8),T2DN组采用高脂饲料同时给予10%的果糖水喂养6周后空腹注射STZ(35 mg/kg)建立T2DN模型;正常组正常饲料喂养并注射等剂量的柠檬酸缓冲液作为对照。分别于注射STZ后的第3、5、7天测3次随机血糖,3次随机血糖都大于16.7 mmol/L并伴有明显的“三多一少”症状的大鼠则为2型糖尿病模型。2型糖尿病模型建立后继续高脂饲料喂养诱导T2DN的发生。分别于实验第6、8、12、16、20周收集血清、尿液和粪便,最后于第20周时处死大鼠并取肾脏组织,同时测量疾病进展过程中肌酐和尿蛋白等肾功能指标。使用核磁共振技术分别检测血清、尿液和粪便在第8、12、16、20周代谢~1HNMR谱,同时检测第20周肾脏组织的代谢~1HNMR谱。采用模式识别方法分析疾病进展过程中代谢~1HNMR谱的变化,筛选出有显著性变化的生物代谢标志物。结果:T2DN组大鼠给予高脂饲料和10%的果糖水喂养6周后随机血糖的浓度相比正常对照组无明显变化,而注射STZ后大鼠随机血糖都>16.7 mmol/L。随着病程的进展,T2DN组大鼠尿蛋白肌酐比值显著意义的上升,表明随着时间的进展模型组的肾功能损伤越来越严重。代谢组学研究显示T2DN组大鼠发病过程中,血清中脂质、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、乳酸、丙氨酸、甲硫氨酸、乙酰乙酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、肌酐、氧化三甲胺(TrimethylamineN-oxide,TMAO)、甘油和酪氨酸出现显著性变化,其中乙酰乙酸、缬氨酸在实验后期随着病程的进展呈现逐渐升高的趋势,而异亮氨酸、甲硫氨酸、甘油到后期则呈现逐渐下降的趋势;尿液中丙氨酸、乙酸、琥珀酸、二甲胺、肌酐、TMAO、肌醇、尿囊素、马尿酸、3-硫酸吲哚、安息香酸、甲酸等代谢物则出现显著性变化,其中肌醇和安息香酸后期有逐渐升高的趋势,3-硫酸吲哚则有逐渐下降的趋势;粪便中n-丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙酸、乳酸、乙酸、丙氨酸、TMAO、牛磺酸、葡萄糖、甘油、半乳糖、次黄嘌呤和黄嘌呤出现显著性变化,其中乙酸、黄嘌呤和TMAO在实验后期有逐渐升高的趋势;肾脏在第20周时,乳酸、TMAO和葡糖糖的含量升高,而丙氨酸、牛磺酸、丙酮酸、甲硫氨酸、天冬氨酸和肌酐则降低。结论:随着T2DN大鼠病程的进展,其血清、尿液、粪便和肾脏组织中的代谢谱发生显著的变化。血清和肾脏中的差异代谢物主要涉及糖脂代谢及氨基酸代谢,尿液和粪便中的差异代谢物则则主要与肠道微生物有关。四种样本分别从不同的代谢角度反映T2DN发病过程中代谢变化,四种样本中显著性变化的代谢物可以从整体层面为T2DN的早期诊断和探索T2DN的发病机制提供帮助。