【摘 要】
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哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成为全球性的危害大众健康的疾病,在全球疾病死亡原因当中位列第4位。磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂为一潜在的候选药物,通过选择性抑制PDE4,使胞内cAMP水平升高,是治疗COPD的有效靶点,选择性的PDE4抑制剂在抗哮喘和抗炎方面显示了广阔的应用前景。从已知结构多样性的活性化合物出发,构建磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制剂的药效团模型,确定与靶酶起关键作用的药效团特
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哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成为全球性的危害大众健康的疾病,在全球疾病死亡原因当中位列第4位。磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂为一潜在的候选药物,通过选择性抑制PDE4,使胞内cAMP水平升高,是治疗COPD的有效靶点,选择性的PDE4抑制剂在抗哮喘和抗炎方面显示了广阔的应用前景。从已知结构多样性的活性化合物出发,构建磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制剂的药效团模型,确定与靶酶起关键作用的药效团特征,通过“骨架迁越”设计新结构类型骨架,替换已知活性化合物的结构骨架,支撑关键的药效团,然后根据设计的新的骨架结构,基于现有的关键药效团特征,构建靶向虚拟组合库,通过虚拟筛选,选择可能具有活性的化合物进行化学合成。本论文在已有工作基础上,对分子骨架为吲哚酮的化合物进行结构优化,丰富取代基类型,希望能找到理想的候选药物。本论文进行了以下几方面工作:1、综述了已知PDE4抑制剂,总结出PDE4抑制剂药效团特征,是由两个疏水中心,一个氢键受体和芳香性的平面结构构成;2、根据药效团模型,设计合成了 4种类型的吲哚酮类化合物,共合成新结构化合物65个,均未见文献报道,采用1H-NMR结构确证,部分化合物通过HRMS进行了鉴定;3、初步探讨了目标化合物的合成反应机理,对合成方法和反应条件的控制进行了改进。
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