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阿尔茨海默病(AD)是以进行性学习和记忆障碍为特征的神经退行性疾病，其主要的病理学改变为突触丢失、老年斑及神经元纤维缠结，现在已成为一个日趋严重的世界范围的社会问题。阿尔茨海默病的确切病因目前仍未明确，目前该病尚不能根治，因此研究AD的发病机理及治疗方法是十分重要而迫切的。 AD的发病机制非常复杂，AD患者脑内老年斑的主要成分为Aβ，目前大量的证据支持Aβ尤其是胞内的Aβ低聚物在AD的发病中具有关键性作用，认为Aβ引起的突触结构和功能异常，以及最后的突触丢失是造成学习记忆障碍和最终神经元死亡的先导原因。但Aβ导致突触损伤的具体机制目前仍未明确。 果蝇的大部分基因都是高度保守的，传代周期及寿命短，是很好的研究AD的模型。果蝇的神经肌肉接头为谷氨酸能而非胆碱能神经递质介导，其分子构成同脊椎动物的中枢神经系统的谷氨酸能突触很相似，是研究突触功能的良好模型。我们利用Gal4/UAS系统原理，在果蝇的Giantfiber神经通路内表达Aβ，建立了神经通路的AD模型，免疫荧光可检测到Aβ在神经元胞体内聚集，Aβ表达果蝇生存寿命缩短，爬行及飞行能力较正常果蝇明显下降。 本研究对果蝇Aβ表达神经通路的突触进行电生理记录观察突触功能改变情况，发现Aβ在果蝇内表达可导致突触功能受损，表现为囊泡释放机率下降及神经通路传导速度减慢。电镜及激光共聚焦观察发现Aβ表达果蝇内可出现代偿性的突触长度增加，但果蝇NMJ的数目及大小不受影响。Brp是近年鉴定的定位于果蝇突触前活性区(activezone)的蛋白质，主要功能是参与activezone的形成及维持，其功能是促进钙通道在突触前膜的簇集而影响神经递质出胞的效能。Synapsin是进化中高度保守的蛋白质，定位于突触末梢囊泡上，其作用是调节突触间隙内囊泡的再摄取过程，并对突触囊泡储存库的形成和维持有重要作用。我们采用蛋白印迹技术观察Aβ表达果蝇突触蛋白Brp、synapsin、fasⅡ的改变情况，发现Aβ表达果蝇Brp水平较对照果蝇下降约25％，synapsin水平下降近20％，而fasⅡ水平无统计学差异。同时用GFP标记的果蝇突触前钙离子通道蛋白cacophagy在果蝇内表达，通过激光共聚焦观察发现在第21天时，Aβ表达果蝇的钙离子通道密度较对照组有明显下降。 我们的研究证实Aβ可作用于突触前导致突触功能受损，可能的机制为Aβ毒性作用导致突触前Brp及synapsin水平下降，前者可导致突触前钙离子通道簇的密度降低，囊泡同突触前激活区的融合及释放减少，另一方面，有研究发现synapsin的减少可能导致囊泡储存池的减少，两方面的作用引起囊泡循环异常，囊泡释放机率下降，表现为突触传递功能受损。我们的研究提出了Aβ导致突触受损的新的分子机制。