论文部分内容阅读
第一部分CLEC-1在小胶质细胞活化中作用的研究中枢神经系统(CNS)损伤后,小胶质细胞静息状态的打破,是小胶质细胞活化并导致CNS内环境稳态破坏,损伤病变加重的关键步骤,本部分主要研究小胶质细胞维持静息状态的分子机制。C型凝集素样受体分子1(C-type lectin-like receptor-1, CLEC-1)是由NKC编码的一种免疫细胞模式识别受体。最近的研究表明CLEC-1参与调节Th17的分化,并与大鼠移植物耐受模型中机体的免疫调节密切相关。本文首次证实CLEC-1在小胶质细胞表达,并提出在脂多糖(LPS)诱导小胶质细胞活化的过程中,CLEC-1(?)勺表达呈动态改变。过表达外源性的CLEC-1将抑制炎性环境对小胶质细胞的活化作用。尽管CLEC-1表达的高低在LPS诱导的炎症反应初期并没有明显影响小胶质细胞对一系列细胞因子的释放,但免疫调节负性调节因白介素-10(interleukin-10, IL-10)能显著上调CLEC-1的水平。同时,在IL-10负反馈调节Toll样受体4(Toll like receptor4, TLR4)表达的过程中,外转CLEC-1明显抑制LPS对于TLR4的活化。此外,过表达CLEC-1可以促进小胶质细胞凋亡。以上结果提示:CLEC-1可能作为IL-10下游分子负反馈调节TLR4,并通过促进小胶质细胞的凋亡从而参与对小胶质细胞活化的负性调节。综上所述,本研究发现CLEC-1是小胶质细胞活化的调节蛋白。在炎症因素诱导胶质细胞活化的过程中,CLEC-1可能通过1)参与IL-10的负反馈调节机制影响TLR4的表达,2)诱导小胶质细胞的凋亡,在CNS炎症病程的进展扮演重要的角色。第二部分CLEC-1促进乳腺癌进展的研究乳腺癌的发病和转移是一个多步骤、多环节、多因素参与的连续复杂过程。而肿瘤细胞和免疫系统的对话所形成的炎性或免疫状态呈负性的微环境格局,在调控肿瘤的转移和进展方面有重要的作用。CLEC-1是模式识别受体C型凝集素样受体家族的一员,之前的研究显示,CLEC-1在体外大鼠树突状细胞表达的抑制可能增加T细胞异体的Th17分化,减少调节性Foxp3+T细胞数量,提示它与负性免疫调节相关。但到目前为止。CLEC-1在肿瘤发生中的作用迄今为止仍未见报道,它在乳腺癌的发生发展过程中所扮演的角色尚不明确。在本部分的研究中,首次发现CLEC-1在乳腺癌组织中高表达,通过对145例中国妇女乳腺癌标本的分析,发现CLEC-1表达水平与肿瘤分级、肿瘤大小、淋巴结转移情况相关。细胞水平的实验证实:稳转CLEC-1的乳腺癌细胞株MDA-MB-231在软琼脂上的成瘤能力比对照组明显提高;过表达CLEC-1的MDA-MB-231与MCF-7细胞侵袭能力与对照组相比明显增强;同时,CLEC-1对乳腺癌细胞的增殖、迁移等能力无明显影响。这些结果与在乳腺癌组织中的发现一致。进一步的研究表明,转化生长因子TGF-β能诱导CLEC-1表达,细胞内CLEC-1的表达水平与基质金属蛋白酶MMP-9的表达正相关,提示上调MMP9并参与TGF-p-MMP-9信号通路很可能是CLEC-1促进肿瘤细胞侵袭的机制之一。综上所述,本研究表明CLEC-1可能促进肿瘤的发生和侵袭,其过表达通过参与调节TGF-β-MMP9信号在乳腺癌的发生和进展中扮演重要的角色。