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目的：探讨肝癌患者的胰岛素抵抗现象及胰岛素抵抗程度,论证胰岛素抵抗与肝癌形成机制,提出防治途径；以动物学实验构建裸鼠肝炎、肝纤维化、肝硬化模型,在此基础上建立了肝癌动物模型；探讨肝炎,肝纤维化,肝硬化背景下胰岛素抵抗并与肝癌发生的关系。方法：1.收集天津肿瘤医院2008年6月～2009年6月空腹血糖在正常范围的肝癌患者48例,肝硬化肝癌患者56例,肝硬化患者34例,正常对照组30例。RIA法检测血清胰岛素和C肽,酶联免疫吸附的方法(ELISA)检测血清抵抗素评定胰岛素抵抗指数。2.经典四氯化碳构建裸鼠肝炎、肝纤维化、肝硬化模型,设立空白对照。裸鼠随机分成两组一实验组为腹腔注射CCL4橄榄油混合15只、对照组为腹腔注射橄榄油15只,将混合组和单纯橄榄油组再各分三组,即2周肝炎组、7周肝纤维化组、12周肝硬化组。实验组每组裸鼠5只,对照组每组裸鼠5只。动态观察实验过程中小鼠精神生长状态,常规病理学检测肝炎、肝纤维、肝硬化组织病理表现。3.在建立了肝炎,肝纤维化,肝硬化模型的基础上,不同背景动物接种高／低转移肝癌,观察不同程度胰岛素抵抗情况下肝癌生长情况。采用ELISA法检测胰岛素、RIA法检测resistin水平,评价胰岛素抵抗程度；行HE染色,动态观察实验过程中小鼠肝脏病理学改变；免疫组化法检测肝炎肝硬化组织中resistin的表达情况；realtime-PCR及western blot法证实肝脏胰岛素抵抗存在。综合评价肝炎肝硬化过程中胰岛素抵抗的发生情况。结果：1.对照组及实验组患者血常规、血糖、肾功能、血气分析、电解质、心电图、腹部超声,结果大致正常,且各组间无统计学差异。肝癌组、肝硬化组、肝硬化肝癌ALT、AST、GGT明显高于对照组,AFP阳性例数肝癌组和肝硬化肝癌组无差异,明显高于肝硬化组和对照组。澳抗+(丙)例数在肝癌组、肝硬化组、肝癌肝硬化组无差异。肝癌组较对照组的空腹胰岛素和血清C肽水平高。肝硬化组、肝癌肝硬化组的空腹胰岛素和血清C肽水平显著高于对照组、肝癌组(P<0.05),且肝硬化组的空腹胰岛素和血清C肽水平高于肝癌肝硬化组。应用HOMA模型计算各组间的胰岛素抵抗指数结果同胰岛素和血清C肽水平相近通过检测血清抵抗素的浓度,正常对照组较肝癌组,肝硬化组,肝癌肝硬化组低,肝癌组低于肝癌肝硬化组,肝癌肝硬化组低于单纯肝硬化组,抵抗素的浓度与肝硬化程度呈正相关,和胰岛素分泌正相关。2.实验组大鼠皮肤光泽差,邹褶多,食欲差,精神萎靡活动少,对外界刺激反应慢。对照组裸鼠体重逐渐正常增加,实验组裸鼠体重前期增加缓慢,后期增加如常,2周实验组体重增加3.6±1.8g,对照组体重增加6.4±0.7g(P<0.05),7周实验组体重增加11.5±0.8g,对照组体重增加12.7±1.4g(P>0.05),12周体重增加13.2±1.2g,对照组体重增加15.4±2.1g(P>0.05)。肝功能指标变化：ALT(IU/L)2周实验组86.5±23.6、对照组30.4±4.7,AST(IU/L)2周实验组92.8±37.4、对照组27.7±8.5,GGT(IU/L)2周实验组168.4±39.5对照组37.9±7.1. ALT(IU/L)7周实验组65.3±9.6、对照组28.5±5.9,AST(IU/L)7周实验组59.8±8.1、对照组29.4±7.2,GGT(IU/L)7周实验组98.7±8.4对照组35.3±6.2。ALT(IU/L)12周实验组48.7±6.6、对照组19.8±5.3,AST(IU/L)12周实验组45.4±7.2、对照组22.6±5.8,GGT(IU/L)12周实验组71.6±10.3对照组42.7±6.8。3.腹腔注射不同周期四氯化碳后种植不同潜能肝癌细胞,其体积均大于同周期对照组,尤以7周肝纤维化、12周肝硬化背景下肿瘤体积明显大于橄榄油对照组(P<0.05)。ELISA法检测2,7,12周实验组胰岛素均比对照组增高,P<0.001。RIA法检测resistin2,7,12周实验组均比对照组增高,P=0.000。胰岛素抵抗指数：2周,7周,12周实验组均高于对照组,P<0.001。不同背景下胰岛素、抵抗素、胰岛素抵抗指数均高于对照组,且随肝纤维化程度加重,胰岛素、抵抗素、胰岛素抵抗指数逐渐升高；免疫组化法证实Resistin在2周实验组中阳性比例为20%(6/30),同期橄榄油组阳性例数为16.7%(5/30),两组无统计学差异P>0.05。在7周实验组比例为55.6%(15/27),同期橄榄油组阳性例数为23.3%(7/30),P=0.013；在12周实验组比例为75%(21/28),同期对照组中表达13.3%(4/30),P<0.001; real time-PCR与western blot法检测不同周期肝脏组织IRS-2mRNA水平,在正常肝组织中高表达,在肝炎、肝纤维化、肝硬化组织中表达水平逐渐下降。随着肿瘤的形成,肝癌中表达水平再次升高。结论：1.肝脏是胰岛素抵抗的重要靶器官,肝脏的炎性改变均可导致全身性胰岛素抵抗,肝癌、肝硬化患者还是肝癌肝硬化患者均存在胰岛素抵抗,胰岛素抵抗是肝癌形成的原因之一,胰岛素抵抗与肝硬化密切相关且与肝硬化分级相关,而肝硬化进一步促进肝癌的形成。2.利用四氯化碳橄榄油混合溶液注射裸鼠腹腔,能够成功建立建立肝炎、肝纤维化、肝硬化模型。为将来在肝脏不同背景下种植人的肝癌细胞打下了基础。3.利用裸鼠先建立肝炎、肝纤维化、肝硬化模型背景上的肝癌动物模型；不同肝脏背景下肿瘤增长速度较正常肝组织迅速,肿瘤体积增大明显；不同肝脏背景下胰岛素抵抗程度不一,随肝纤维化程度加重肿瘤的发生进展,胰岛素抵抗促进了肿瘤的进展,提出胰岛素抵抗肝癌形成原因假说,促进肝癌进展。