脑是人体中最复杂的器官,是各种认知功能实现的物质基础。作为认知功能的核心,工作记忆(working memory)是对信息进行暂时加工及存储,且容量有限的记忆系统,它是言语理解、学习和推理等高级认知过程的基础。另外,一些常见的精神疾病,例如精神分裂症(schizophrenia),伴随着工作记忆缺陷。然而,工作记忆及其障碍的神经机制目前仍不清楚。因此,本文采用行为学与影像学相结合的方法,研究了正常人工作记忆相关脑区的交互机制,并比较了正常人和精神分裂症患者这种机制的差异。另外,本文还采用了影像遗传学的方法,研究了精神分裂症风险基因对风险人群纹状体-前额叶回路以及工作记忆的调控。这些研究有助于理解工作记忆的神经机制、揭示精神疾病(尤其是精神分裂症)与工作记忆障碍之间的关系以及工作记忆的遗传基础。本文的内容主要包括以下三个方面:1、前额叶是工作记忆的核心脑区。因此,基于一组大样本的功能磁共振成像数据,本论文首先以双侧背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex)这一工作记忆最重要的脑区为种子区,采用了种子区驱使的功能连接分析与工作记忆相关分析相结合的方式,鉴别出了与工作记忆相关的其它脑区。接着,本研究使用了谱动态因果模型(spectral dynamic causal modeling)来量化这些脑区间的效应连接。最后,本研究执行了效应连接和工作记忆表现之间的相关分析以揭示工作记忆表现和工作记忆相关脑区耦合之间的关系。结果表明,双侧背外侧前额叶和背侧前扣带皮层(dorsal anterior cingulate cortex)之间,以及右侧背外侧前额叶和左侧眶额-脑岛皮层(orbital fronto-insular cortex)之间的静息态功能连接与工作记忆表现正相关。而这些脑区之间的连接与工作记忆表现的相关性可能是由从背侧前扣带到双侧背外侧前额叶,以及从右侧背外侧前额叶到左侧眶额-脑岛的因果影响导致。由于背外侧前额叶是中央执行网络(central-executive network)的核心节点,背侧前扣带和眶额-脑岛是突显网络(salience network)的核心脑区,本研究的发现提示静息态下中央执行网络和突显网络核心节点之间的耦合与工作记忆能力相关。总之,本研究揭示了背外侧前额叶相关的静息态效应连接与工作记忆表现的关系,提示了静息态效应连接能够反映个体的认知能力。2、工作记忆障碍是精神分裂症的核心症状,大量的研究表明精神分裂症病人的工作记忆网络存在异常。因此,本论文的第二个研究基于首发精神分裂症患者和匹配的健康控制组的静息态功能磁共振成像数据,对第一个研究的发现进行了临床验证。本研究发现,与控制组相比,首发精神分裂症组从背侧前扣带到双侧背外侧前额叶的效应连接,以及从右侧背外侧前额叶到左侧眶额-脑岛皮层的效应连接更弱。另外,虽然上述具有显著组间差异的效应连接在健康控制组中与工作记忆表现正相关,但在首发精神分裂症组中,背侧前扣带到双侧背外侧前额叶的效应连接与工作记忆表现无显著相关性,而从右侧背外侧前额叶到左侧眶额-脑岛皮层的效应连接与工作记忆表现呈负相关。这些结果反映了精神分裂症患者工作记忆加工时自上而下控制(top-down mechanism)的失调,支持了工作记忆相关的前额叶失连接(dysconnectivity)是精神分裂症患者的普遍特征这一观点。3、多巴胺D3受体(dopamine receptor D3,DRD3)基因对精神分裂症的发生有着重要影响。然而,这种影响的神经机制仍然未知。而DRD3基因rs167771位点的多态性被认为能影响该基因的生物活性。因此,本论文的第三个研究从DRD3rs167771的多态性入手,揭示DRD3基因异常造成精神分裂症工作记忆损伤的神经机制。由于多巴胺对纹状体的影响尤为突出,本研究选择了双侧纹状体作为种子区,基于283名健康被试的功能成像数据,构建了精神分裂症风险组和非风险组纹状体和前额叶之间的静息态功能连接。为了进一步揭示纹状体连接与工作记忆的关系,本研究基于具有组间差异的功能连接的脑区,进行了谱动态因果模型分析以评估它们的效应连接,并进行了这些效应连接与工作记忆表现的相关分析。本研究发现,与非风险组相比,风险组左侧纹状体到右侧背外侧前额叶的功能连接更强。另外,不同于非风险组的左侧纹状体和右侧背外侧前额叶之间的功能连接与工作记忆表现正相关,风险组该连接与工作记忆表现无显著相关性。两组人群这些脑区之间连接的差异以及与工作记忆表现的不同相关性可能是由风险组从左侧纹状体到右侧背外侧前额叶增强的因果影响造成。总之,本研究以纹状体-前额叶连接为中间表型(intermediate phenotype),揭示了DRD3基因与精神分裂症患病风险关联下的神经机制。综上所述,本论文通过将行为学、遗传学和影像学相结合,从前额叶脑区之间以及前额叶脑区与纹状体之间的交互作用的角度,探讨了正常人群、精神分裂症患者以及精神分裂症风险人群工作记忆相关的脑机制。这些研究为揭示工作记忆的神经生物学机制,以及为精神分裂症的防治提供了重要参考。