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[目的] （1） 建立体外防细菌突变体选择浓度（MPC）的测定方法。比较5种不同化学结构的氟喹诺酮类药物防细菌耐药突变体选择的能力。（2） 探讨不同药物浓度、不同化学结构药物对突变选择窗（MSW）内筛选的细菌耐药突变体的耐药基因的影响。（3） 应用药代动力学和药效动力学（PK/PD）理论和MSW理论对临床优化氟喹诺酮给药方案进行初步探讨。 [方法] （1） 应用肉汤富集细菌法测定氟喹诺酮类药物对大肠埃希菌标准菌ATCC25922的MPC;琼脂平板二倍稀释法测定最低抑菌浓度（MIC）;菌落计数法测定和描记细菌恢复生长曲线。测定ATCC25922和突变体的MSW和选择指数（MPI）。（2） 在突变选择窗内筛选细菌耐药突变体,应用PCR以及DNA测序方法确定其靶位突变位点。（3） 在中国健康成年志愿者中进行单剂静脉滴注甲磺酸帕珠沙星注射液药代动力学试验,用3p97程序计算药代动力学参数,测定氟喹诺酮类药物对大肠埃希菌临床分离菌的MPC,计算AUC/MIC和TMSW等PK/PD参数。 [结果] （1） 5种氟喹诺酮类药物CPLX,PZLX,LVLX,GTLX和MXLX对E.coli ATCC25922的MPC分别为0.06,0.09,0.09,0.048,0.072ug/ml;MPI分别为12,9,6.9,6.8,4;ATCC25922的细菌恢复生长曲线显示MXLX和GTLX的平台期明显小于CPLX、LVLX和PZLX;从耐药突变频率看,LVLX和PZLX所致的耐药突变频率最高,CPLX和GTLX所致的耐药突变频率次之,MXLX所致的耐药突变频率最小。从标准菌各步耐药突变体的MIC来看,ATCC25922经CPLX、LVLX和PZLX三步筛选就能从敏感菌株转为中介耐药,ATCC25922经MXLX和GTLX三步筛选的突变体仍为敏感菌株。5种氟喹诺酮筛选的突变体的MSW的边界较ATCC25922升高;PZLX和LVLX筛选的突变体的选择指数较ATCC25922明显增大。对CPLX和PZLX中介耐药的突变体,对MXLX仍然敏感,但MXLX对突变体的MSW上限较CPLX敏感的大肠埃希菌临床分离菌的MSW上限明显升高。（2） 在5种氟喹诺酮对大肠埃希菌ATCC25922的MSW中随机筛选了53株第一步突变体,其中有79%（42株）为Ser-83→Leu位点突变,19%（10株）为