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目的:建立一种新的复合应激创伤后应激障碍(PTSD)小鼠模型,并采用此模型研究创伤后早期的药物干预作用。方法:雄性KM小鼠首先接受足底电刺激(非条件刺激)和灯光(条件刺激)联合匹配训练,然后接受单次-持续应激刺激的复合应激。潜伏期后,采用行为学实验(条件性恐惧实验、高架十字迷路实验、旷场实验、自主活动实验和新物体辨别实验)检测小鼠的行为学改变;采用流式细胞术、TUNEL检测、Western Blotting分析和电镜技术检测小鼠海马神经细胞状态、形态学结构、蛋白表达和超微结构损伤等指标,判断此复合应激模型是否成立。为了进一步验证这种复合应激模型是否成立,并研究创伤后早期给药的干预作用,在造模后的潜伏期(PTSD症状出现之前)分别给予帕罗西汀、皮质酮和RU38486,检测模型小鼠给药处理后的行为学异常、海马神经细胞状态、形态学结构、蛋白表达和超微结构损伤是否有所改善,评价药物的早期干预作用。结果:行为学实验结果显示,这种复合应激小鼠模型呈现出PTSD样行为异常:模型小鼠表现出增高的条件性恐惧反应(不动状态);进入高架十字迷路的开臂次数百分比和开臂时间百分比明显降低:进入旷场中央区域百分比明显降低;自主活动次数明显降低;新物体辨别能力降低。流式细胞术和TUNEL检测结果显示,复合应激模型小鼠海马神经细胞发生明显凋亡。而Western Blotting分析和电镜结果也显示其海马神经元中与应激相关的c-fos蛋白与促凋亡蛋白Bax表达明显增加,抑制凋亡蛋白Bcl-2与突触标志蛋白——synapsin和synaptotagmin表达显著降低,提示复合应激引起了海马神经细胞凋亡,进而导致了突触结构的损伤。而且,实验结果显示这种新的复合应激小鼠模型优于现有的单次-持续应激模型和条件恐惧应激模型。创伤后药物干预的结果显示:帕罗西汀、皮质酮和RU38486均可减轻模型小鼠的PTSD样行为异常,即减轻模型小鼠的条件性恐惧反应;增加模型小鼠进入高架十字迷路中的开臂次数百分比和开臂时间百分比;增加模型小鼠进入旷场中央区域百分比;增加模型小鼠自主活动次数;增加模型小鼠的新物体辨别能力。而且,帕罗西汀、皮质酮和RU38486均可减轻模型小鼠海马神经细胞损伤,抑制应激相关的c-fos蛋白与促凋亡蛋白Bax表达,增加抑制凋亡蛋白Bcl-2与突触标志蛋白——synapsin和synaptotagmin表达,减轻海马超微结构损伤。结论:本文建立的新的PTSD复合应激小鼠模型,更好的表现出PTSD样症状,优于现有的单次-持续应激模型和条件恐惧应激模型,应用此模型可以探索PTSD的发病机制和进行药物筛选。创伤后早期药物干预可减轻模型小鼠的PTSD样异常,这为PTSD的临床研究提供了一个有力的依据。