血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血液与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血液和脑脊液之间的屏障,这些屏障能够阻止某些物质由血液进入脑组织,以防止有害物质进入脑部对脑组织产生损伤。但血脑屏障同时也阻挡了很多药物进入脑部,不利于药物的疗效发挥。在鼻腔给药方面,原位凝胶作为一种新型的给药系统有着独特优势,故将对中枢神经系统有保护作用的芍药苷作为模式药物研究其制备工艺,探讨芍药苷鼻用原位凝胶是否具有缓释性以及给药后能否绕过血脑屏障,为芍药苷和原位凝胶的进一步开发利用提供借鉴。主要研究内容有以下几个方面。1、芍药苷的理化性质研究中药提取物的理化性质对于其透黏膜性能有很大影响,药物的平衡溶解度和油水分配系数是影响其透黏膜吸收的两个重要指标。本文从芍药苷的平衡溶解度和油水分配系数两个方面来表征芍药苷鼻用原位凝胶中芍药苷的透黏膜性能。通过实验测定芍药苷在不同溶剂中的平衡溶解度和不同PBS缓冲体系中的油水分配系数,结果显示芍药苷为水溶性药物,不易透过黏膜被人体吸收,需在制备凝胶时加入合适的吸收促进剂,以提高芍药苷的黏膜吸收。2、基于大鼠鼻腔灌流法筛选芍药苷经鼻给药制剂的吸收促进剂该实验采用改良的大鼠鼻腔灌流模型,筛选了芍药苷经鼻给药制剂的吸收促进剂的种类和用量。采用了校正体积的方法计算灌流液中的剩余药量,避免灌流液的体积受到鼻腔的分泌和吸收的影响,各时间点剩余药量的百分率取对数后与对应时间进行回归,回归直线的斜率即为吸收速度常数。结果显示质量浓度为20g·L-1时的水溶性氮酮对芍药苷有最好的促渗效果。3、芍药苷鼻用原位凝胶处方的筛选与制备本文通过单因素实验考察了泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000三者的用量对原位凝胶的胶凝温度的影响,从而确定了正交实验的因素与水平。通过正交实验优化了原位凝胶基质的组成,同时考虑到经鼻给药制剂的pH值对鼻腔的刺激性,选出了合适的pH值调节剂。最终确定了芍药苷鼻用原位凝胶的制剂处方与工艺并建立了凝胶中芍药苷含量的测量方法。4、芍药苷鼻用原位凝胶体外释药行为研究按照最优工艺制备的芍药苷鼻用原位凝胶的释药行为将会影响芍药苷在鼻腔内的吸收情况,故需要选择合适的实验方案进行该凝胶在体外的释放规律研究。本试验采用扩散池法模拟药物经鼻黏膜吸收的情况,采用无膜溶出法模拟凝胶在鼻黏液中被溶蚀的过程。通过两者之间的比较从而得出芍药苷鼻用原位凝胶的体外释放规律。由实验结果可知,芍药苷鼻用原位凝胶中大部分的芍药苷是以溶蚀的方式释放到鼻腔里,少量的芍药苷则是通过扩散的方式释放出去。5、芍药苷鼻用原位凝胶在大鼠体内的药动学及脑组织分布研究本实验采用大鼠经鼻给药和尾静脉注射给药两种方法,比较了给药后芍药苷在大鼠体内的各项药动学参数。虽然芍药苷鼻用原位凝胶给药与静脉注射相比,药物的生物利用度只有注射给药的63.4%,但平均滞留时间延长了将近1倍,通过鼻腔给药的作用时间显著长于静脉注射,这说明芍药苷鼻用原位凝胶有一定的缓释效果。同时芍药苷鼻用原位凝胶的脑靶向性指数BII为1.49,说明通过鼻腔给药的芍药苷能绕过血脑屏障,比静脉注射更易进入脑部。6、芍药苷鼻用原位凝胶鼻黏膜纤毛毒性的评价为了考察芍药苷鼻用原位凝胶的鼻黏膜纤毛毒性,本实验拟采用离体法与在体法相结合的考察方法,通过研究凝胶对蟾蜍上颚黏膜纤毛的影响,从而判断其是否具有黏膜纤毛毒性。实验结果显示芍药苷鼻用原位凝胶在给药后一段时间会使黏膜纤毛停止摆动。但经过生理盐水冲洗干净后,上颚黏膜上的纤毛可重新开始摆动并持续较长的时间,这说明该凝胶的黏膜纤毛毒性是可逆的,所以认为该制剂不会造成鼻黏膜纤毛不可逆的损伤。