研究背景妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy;HDIP),即妊高症(Pregnancy induced hypertension;PIH),是妊娠期特有性疾病,主要发生在妊娠20周以后,其临床表现为高血压、蛋白尿、水肿,严重时可出现多脏器功能损害、抽搐、昏迷,甚至母婴死亡,该病在我国发病率为9.4%～10.4%。目前将妊高症分为五类:妊娠期高血压、轻度子痫前期(mildpreeclampsia;MPE)、重度子痫前期(severe preeclampsia;SPE)、子痫(eclampsia)、慢性高血压并发子痫前期和妊娠合并慢性高血压,其中以重度子痫前期及子痫所造成的危害最为严重。重度子痫前期及子痫患者病情复杂,剖宫产率较高,并且常合并多脏器损害、难控性高血压、抽搐等,多需入重症医学科(intensive care unit,ICU)监护治疗。目前关于这些患者妊娠晚期及入住ICU期间的临床研究相对匮乏,而恰恰是此阶段的病情恶化导致这些患者预后不良,因此有必要自重症医学的角度重新认识此阶段两种患者的临床特点及差异性,从而提高患者抢救成功率。再者,重度子痫前期及子痫患者妊娠晚期及产后的临床表现各有其自身特点并有较大的差异性,但其深层病理生理机制不甚明确,相关的基础研究较少。目前妊高症发病的免疫学机制成为研究热点,尤其是 Th17(T help17cells)及 Treg(CD4+CD25+regulation T cells)细胞越来越受到重视。Th17及Treg细胞同属于CD4 T细胞亚群,二者分别具有促炎和抗炎作用,一旦Th17/Treg失衡则导致多种疾病的发生。多项研究表明Th17/Treg的失衡参与妊高症的发生发展,但相关研究多集中在妊娠早期阶段。重度子痫前期及子痫患者妊娠晚期常伴有脑血管疾病、肺水肿、心功能不全、肝肾功能异常等脏器损害的发生,术后多伴发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。血管内皮慢性炎症性损伤及小血管的痉挛是上述脏器功能损害发生的病理生理基础,目前已得到公认的是Th17及Treg细胞的异常表达与血管内皮损伤及SIRS的发生均密切相关。据此,我们推测Th17及Treg细胞在妊高症患者妊娠晚期及术后炎症免疫反应中仍发挥一定作用,但目前鲜有这方面的研究。妊高症患者多分布在经济相对落后的农村,我院为地区三级甲等医院,服务于周边农村及城市居民,ICU是收住重度子痫前期及子痫患者的主要科室,病源充足。再者,我们前期曾对脓毒症患者外周血中Th17及Treg细胞的表达进行了系统性研究,具有一定的研究基础。因此,我们对入住我院ICU的重度子痫前期及子痫患者进行了相关的临床及基础研究。研究分为两个部分进行,第一部分为回顾性研究,以入住我院ICU的重度子痫前期及子痫患者为研究对象,分析两组患者产前及产后入住ICU期间的临床特点及差异性。第二部分为前瞻性对照研究,以剖宫产术后入住ICU的重度子痫前期及子痫患者为研究对象,根据有无胎盘早剥、子痫发生时间、术后是否发生SIRS等临床特点的不同进行分组,比较不同组别患者外周血中Th17及Treg细胞的表达特点。旨在进一步总结重度子痫前期及子痫患者妊娠晚期及入住ICU期间的临床特点及差异性,并探讨其深层的病理生理机制,提高疾病的防治水平。第一部分:重症医学科重度子痫前期及子痫患者的临床特点分析研究目的1.回顾性分析重症医学科重度子痫前期和子痫患者的发病特点、并发症、抢救流程、产后母婴健康状况及入住ICU期间情况,总结二者的临床特点及差异性。2.观察不同麻醉方式对重度子痫前期和子痫患者病情危重程度的预警作用。3.总结关于子痫患者更为合理的收治流程。研究方法1.将2008年1月1日-2015年12月30日入住聊城市人民医院综合ICU的182例重度子痫前期患者及86例子痫患者做为研究对象,分别做为重症子痫前期(SPE)组及子痫(E)组,回顾性分析两组患者的一般资料、入院情况、并发症、急性生理与慢性健康状况(APACHE Ⅱ)评分、机械通气时间、ICU滞留时间、产后转科情况及产后母婴健康状况,总结两组患者病情特点及差异性。2.除去引产者,将行剖宫产手术的重度子痫前期及子痫患者根据所选择麻醉方式的不同分为全麻(Generalanesthesia;GA)-SPE 组(n=70)、神经阻滞麻醉(Nerve block anesthesia;NBA)-SPE 组(n=98)、GA-E 组(n=39)、NBA-E 组(n=33),比较不同组别的胎盘早剥率、输血率、APACHEⅡ评分等指标,观察不同麻醉方式对患者病情危重程度的预警作用。3.根据首次收住科室的不同,将子痫患者分为A、B、C组,A组(n=49)首次收住科室为产科;B组(n=22)首次入住科室为ICU;C组(n=15)首次收住科室为产科,抽搐控制不理想而转入ICU。比较三组患者的孕龄、抽搐控制情况、入院平均动脉血压、脑血管病检出率,以总结出更合理的子痫患者收治流程。研究结果1.重度子痫前期及子痫患者临床特点总结及其差异性重度子痫前期及子痫患者分别占所有病理产科患者的24.0%及11.4%,两组中绝大多数患者均为农民,未进行正规产检。重度子痫前期组的年龄及孕龄均高于子痫组(均有P<0.05),胎儿总体健康情况好于子痫组,但两组的死胎率无明显差异。子痫组死胎多发生于孕龄<32周者,重度子痫前期组的死胎则存在两个高峰,其一为孕龄<32周者,其二为孕龄介于32～34周者,考虑第二高峰与胎盘早剥的高发率有关。重度子痫前期组患者的肝肾损害、肺水肿、产后大出血、感染的发生率均高于子痫组(均有P<0.05);子痫组的静脉窦血栓形成及脑梗塞发生率要显著高于重度子痫前期组(P<0.01)。2.不同麻醉方式的患者病情危重程度的差异性GA-SPE组胎儿死亡率、胎盘早剥率、输血率、APACHEⅡ评分均高于NBA-SPE组(均有P<0.05);GA-E组胎儿死亡率及APACHEⅡ评分均高于NBA-E组(均有P<0.05)。3.子痫患者合理收治流程的总结B组及C组的孕龄均小于A组(均有P<0.05),平均动脉压及脑梗塞性疾病发生率均高于A组(均有P<0.05);而B和C组各指标无明显差异。A组有23.4%出现抽搐控制不理想,甚至其他更严重并发症而转入ICU,而B组均抽搐控制理想,继而终止妊娠。结论1.重度子痫前期患者的病程进展相对缓和,孕龄及胎龄均高于子痫患者,其妊娠晚期以脏器功能损害为主,多伴有胎盘早剥,导致胎儿出现二次死亡高峰。而以突发抽搐为主要表现的子痫患者则多伴有脑部梗塞性疾病的发生。2.重度子痫前期及子痫患者剖宫产率较高,而全麻方式的选择往往提示患者病情相对危重,起到一定预警作用。3.我们总结出更为合理的子痫患者收治模式:急诊→ICU控制抽搐→产科结束妊娠→产后ICU监护治疗。意义通过本课题的研究进一步总结了重度子痫前期及子痫患者妊娠晚期及入住ICU期间的病情特点及差异性、全麻方式的预警作用及子痫患者的合理救治流程,从而达到更好的临床防治效果。第二部分:重度子痫前期及子痫患者剖宫产前后外周血中Th17/Treg细胞的表达特点研究目的1.比较重度子痫前期及子痫患者术前外周血中Th17、Treg细胞的表达率(占CD4 T细胞的比例)及Th17/Treg的平衡状态。2.比较伴及不伴有胎盘早剥的重度子痫前期患者术前外周血中Th17、Treg细胞的表达率及Th17/Treg的平衡状态。3.比较孕龄<34W及≥34W子痫患者术前外周血中Th17、Treg细胞的表达率及Th17/Treg的平衡状态。4.比较术后伴发及不伴发SIRS的重度子痫前期及子痫患者外周血中Th17和Treg细胞的表达率。研究方法以2013年01月01日至2014年12月30日行剖宫产术并收住入我院ICU的重度子痫前期及子痫患者为研究对象,其中重度子痫前期患者53例,子痫患者26例。选取同期20名正常晚孕期妇女(Normallatepregnancy;NLP)为对照组,正常晚孕组患者均在神经阻滞麻醉下行剖宫产手术。利用流式细胞仪技术检测外周血中Th17、Treg细胞的表达率并计算Th17/Treg比值。1.检测术前SPE组(n=53)、E组(n=26)及NLP组(n=20)外周血中Th17、Treg的表达率及 Th17/Treg 比值。2.重度子痫前期患者根据有无胎盘早剥(placental abruption;PA)的发生分为两组,PA-SPE组(rn=19)及Non-PA-SPE组(n=34),观察两组患者产前外周血中Th17、Treg细胞的表达率及Th17/Treg比值。3.根据孕周的不同将子痫患者分为孕龄<34W-E组(n=14)及孕龄≥34W-E组(n=12),观察术前两组患者外周血中Th17、Treg细胞的表达率及Th17/Treg比值。4.根据术后24小时内有无发生SIRS,将所有患者分为四个组别:SIRS-SPE组(n=30)、Non-SIRS-SPE组(n=23)、SIRS-E组(n=12)、Non-SIRS-E组(n=14),观察四个组别术后第一天Th17、Treg表达率的不同。研究结果1.SPE组、E组及NLP对照组术前外周血中Th17、Treg的表达率及Th17/Treg比值。术前E组Th17的表达率及Th17/Treg的比例显著高于SPE组(均有P<0.01),Treg的表达率显著低于SPE组(P<0.01)。SPE组及E组的TTh17的表达率及Th17/Treg的比值均显著高于NLP组(均有P<0.01),Treg表达率均显著低于NLP组(均有P<0.01)。2.PA-SPE组及Non-PA-SPE组术前外周血中Th17、Treg的表达率及Th17/Treg比值PA-SPE组外周血中Th17、Treg表达率及Th17/Treg比值均显著高于Non-PA-SPE组(均有P<0.05)。3.孕龄<34W-E组及≥34W-E组术前外周血中Th17、Treg的表达率及Th17/Treg比值孕龄<34W-E组外周血Th1 7表达率及Th1 7/Treg比值显著高于孕龄≥34W-E组(均有P<0.05),两组Treg的表达率无明显差异。4.术后发生及不发生SIRS的重度子痫前期及子痫患者外周血中Th17、Treg的表达SIRS-SPE组Th17细胞表达率显著高于Non-SIRS-SPE组(P<0.05),SIRS-E组Th17细胞表达率显著高于Non-SIRS-E组(P<0.05),Treg细胞表达率均无明显差异。结论1.重度子痫前期及子痫患者均存在Th17、Treg的表达异常及Th17/Treg失衡,但后者的Th17/Treg失衡程度更为显著。2.Th17、Treg的表达异常及Th17/Treg失衡有可能参与了胎盘早剥及较早期子痫的发病。3.术后的早期,重度子痫前期及子痫患者体内仍处于较强烈的炎症反应状态,Th17的高表达可能参与了患者SIRS的发生。意义通过本课题的研究发现TTh17、Treg的表达异常及Th17/Treg失衡在重度子痫前期患者胎盘早剥、较早期子痫的发生及术后SIRS的发生中发挥一定的作用,使我们对妊娠晚期及产后阶段重度子痫前期及子痫的深层免疫机制有进一步的了解。