西地那非(Viagra，Sildenafil)是第一个用于治疗勃起功能障碍的口服药物。尽管西地那非的治疗效果显著，但是除了对PDE5有抑制作用外，它也对PDE1和PDE6等PDE同功酶有抑制作用。因此，寻找高活性与高选择性的PDE5抑制剂是本课题的主要目的。　　 我们在深入研究已有PDE5抑制剂构效关系(SAR)规律的基础上，首先开展了吡唑并嘧啶酮结构的PDE5抑制活性位点的确认工作，合成了13个相关化合物，并进行了活性测试。在此基础上，我们设计合成了吡唑并嘧啶酮苯基磺酰胺衍生物62个以及吡唑并嘧啶酮苯基胍衍生物65个，测试了大部分化合物的PDE5抑制活性和对其他磷酸二酯同功酶的选择性，并且评价了部分化合物的毒性以及药效。　　 我们分别对吡唑并嘧啶酮内酰胺的NH和C=O结构部位进行修饰，设计合成了吡唑并嘧啶衍生物10个(化合物1～10)、吡唑并吡啶酮衍生物1个(化合物11)、吡唑并嘧啶硫酮衍生物1个(化合物12)以及1，1-二氧代吡唑并噻二嗪衍生物1个(化合物13)。在所有受试的目标化合物中，只有化合物12具有比西地那非稍强的PDE5抑制活性，其他化合物对PDE5只有微弱甚至没有抑制作用。　　 我们设计和合成的第二类化合物为吡唑并嘧啶酮苯基磺酰胺衍生物，部分化合物显示出较好的抑制活性。初步的构效关系研究表明，侧链中带有氨基、羟基或者吗啉基等亲水基团时，化合物对PDE5的抑制活性明显提高，如果羟基被酯化，化合物对PDE5抑制活性和西地那非接近。侧链引入吗啉基的化合物341对PDE5抑制的IC50为4.2nM，PDE6/PDE5的IC50比为58.2，同时参与活性测试的西地那非(阳性对照)对PDE5的ICso为15.7nM，PDE6/PDE5的IC50比为12.4。　　 我们在吡唑并嘧啶酮苯基的5'位引入较大极性的胍基，设计和合成的第三类化合物为吡唑并嘧啶酮苯基胍衍生物，并通过在胍基上引入不同的取代基，来全面的研究这类化合物的构效关系。大部分目标化合物对PDE5的抑制活性都要高于西地那非。苯基的2’-位乙氧基被丙氧基取代后，相应目标化合物的PDE5抑制活性明显提高。N-1位有取代基时，化合物的PDE5抑制活性急剧降低；N-2位取代基对化合物抑制活性影响的顺序是：乙基＞H＞苯基：N-3位被不同的胺取代，尤其被六员环状结构的仲胺(比如哌啶、吗啡啉)或者是醇胺取代时，相应目标化合物的PDE5抑制活性明显好于西地那非。化合物41c、41n、42c、42e、42m、43d和44b对PDE5抑制的IC50分别为2.2nM，2.3nM，2.0nM，1.7nM，2.0nM，1.1nM，1.5nM(西地那非对PDE5抑制的IC50为6.5nM)。化合物42e、42g和44aPDE6/PDE5的IC50比分别为63.3，50.2，57.3(西地那非PDE6/PDE5的IC50比为10.0)。