恶性肿瘤是当今世界严重威胁人类健康的重大疾病之一,也是人类主要致死疾病,由恶性肿瘤引发的人类死亡率在所有疾病中高居第二位。肿瘤细胞的生长与转移是一个极其复杂的过程,以及其易复发与用药过程中产生的耐药性,是导致癌症患者难以根治与高死亡率的重要原因。与恶性肿瘤发生发展相关的靶点众多,其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）的信号传导与细胞的增值、存活、黏附、迁移和分化有密切联系,其过度表达以及异常激活通常能导致细胞恶性转化,这些都与肿瘤的形成息息相关。在乳腺、卵巢、非小细胞肺癌中经常能发现EGFR的过度表达或者激活突变,并且EGFR与术后不良反应、放疗和化疗耐受以及肿瘤血管生成有关。因此以EGFR为靶点的小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂已成为抗肿瘤药物的研究热点。本课题以EGFR为靶点,利用计算机辅助进行药物设计,结合分子力场比较分析法以及Docking对接运算分析,同时引入生物活性基团良好的骨架,最终设计筛选出具有特异性抑制EGFR酪氨酸激酶受体活性的药物小分子抑制剂。本课题一共筛选并合成了两个系列共50个目标化合物,且全部为首次合成。通过1H NMR、13C NMR、ESI-MS等手段进行了化学结构表征,并对其熔点进行了测定。（1）由于二氢吡唑与酰腙具有良好的生物活性,本课题合成了 32个含二氢吡唑苯甲醛酰腙骨架的化合物,通过激酶的选择性实验评估了全部药物小分子对EGFR蛋白的抑制活性,结果显示化合物H20对EGFR蛋白的抑制活性最好,IC50为0.08μM,而对应的阳性对照药厄洛替尼Erlotinib的IC50为0.03μM,二者效果相当。采用MTT的方法进一步检测了全部药物小分子对4种肿瘤癌细胞（A549、MCF-7、HeLa、HepG2）的体外抗增殖活性,实验数据表明,绝大部分化合物在体外细胞水平都有较强的抗肿瘤细胞增殖活性,活性最好的化合物同样为化合物H20,对HeLa细胞的抑制IC50为0.15μM,而对应的阳性对照药厄洛替尼Erlotinib的IC50为0.17μM,二者处于同一抑制水平。除此之外,流式细胞凋亡也从化合物剂量依赖式的凋亡数量变化的角度佐证了化合物H20对宫颈癌细胞HeLa的诱导凋亡效果。而细胞毒性实验进一步从安全性角度评估了该系列化合物的成药潜力,实验结果显示32个目标化合物与阳性对照药厄洛替尼Erlotinib处于同一安全等级。（2）本课题合成了 18个含有哌嗪骨架的甘草次酸衍生物,采用MTT的方法检测了全部药物小分子对4种肿瘤癌细胞（A549、MCF-7、HeLa、HepG2）的体外抗增殖活性,实验数据表明活性最好的化合物为化合物3a,对MCF-7细胞的抑制IC50为1.08 μM,同时EGFR蛋白的抑制活性与抗增殖活性呈正相关,且细胞毒性测试表明化合物3a毒性较低。细胞凋亡与细胞划痕实验结果直观地表现出化合物3a能有效诱导MCF-7的凋亡及抑制MCF-7的迁移。综上所述,这两个系列的化合物有望成为以阻断受体酪氨酸蛋白激酶EGFR向下游蛋白传递信号的新型抑制剂。