【摘 要】
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研究背景:PTEN是一种抑癌基因,可通过FAK途径、MAPK途径、PI3K/Akt途径参与细胞周期调节、肿瘤细胞凋亡诱导、细胞侵袭性生长及远处转移的抑制等过程,与多种恶性肿瘤的发生发展过程有密切关系。最近研究表明PTEN抑制剂SF1670可通过PTEN/PI3K/Akt信号通路在小鼠脑缺血再灌注模型中起神经保护作用,因此本实验拟研究SF1670对创伤性脑损伤的神经保护作用及可能的作用机制。研究目的
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研究背景:PTEN是一种抑癌基因,可通过FAK途径、MAPK途径、PI3K/Akt途径参与细胞周期调节、肿瘤细胞凋亡诱导、细胞侵袭性生长及远处转移的抑制等过程,与多种恶性肿瘤的发生发展过程有密切关系。最近研究表明PTEN抑制剂SF1670可通过PTEN/PI3K/Akt信号通路在小鼠脑缺血再灌注模型中起神经保护作用,因此本实验拟研究SF1670对创伤性脑损伤的神经保护作用及可能的作用机制。研究目的:本研究的主要目的在于探究SF1670在创伤性脑外伤大鼠模型中,是否可通过抑制PTEN激活PI3K/Akt信号通路,对受损神经元起保护作用,减少神经元的死亡,减轻脑水肿,并进一步促进创伤性脑外伤后的神经功能恢复。实验方法:实验对象为SPF级SD雄性大鼠,采用Feeney’s自由落体硬膜外打击法制作大鼠创伤性脑损伤模型。按随机数字方法将大鼠分为三组:sham组、TBI+SF1670组、TBI+Vehicle组。TBI+SF1670组在术前2h通过侧脑室注射SF1670溶液,量为3mg/kg,TBI+Vehicle组侧脑室注入同等体积的DMSO溶液,sham组大鼠仅作同侧骨瓣去除处理。在术后24小时取脑组织样本,采用干湿重法测定脑组织含水量、Fluoro-Jade-C染色法测定坏死神经元数量、蛋白免疫印迹法和免疫荧光染色法测定神经元细胞内p-Akt含量。采用单因素方差分析进行数据分析。按随机数字方法将另一部分大鼠分为sham组、TBI+SF1670组、TBI+SF1670+IV组、TBI+Vehicle组、TBI+Vehicle+IV组五组。其中sham组、TBI+SF1670组、TBI+Vehicle组造模同上,TBI+SF1670+IV组和TBI+Vehicle+IV组在注射SF1670和DSMO前1小时侧脑室注射Akt抑制剂IV（100μM,2μL）。大鼠TBI模型制作完毕后分别在第-1、1、3、7、14天对大鼠进行脚缺陷实验、挂线实验、圆柱体实验,来综合评估大鼠的感觉和运动功能。结果:通过单因素方差分析可以发现:（1）脑含水量测定:相较于sham组,TBI+Vehicle组大脑含水量明显增加（p＜0.05）;相较于TBI+Vehicle处理组,TBI+SF1670组可以明显降低大脑含水量（p＜0.05）。（2）Fluoro-Jade-C染色:相较于sham组,TBI+Vehicle组FJC阳性神经元数量明显增多（P＜0.05）;相较于TBI+Vehicle组,TBI+SF1670组FJC阳性神经元数量明显下降（P＜0.05）。（3）免疫蛋白印迹:与sham组相比,创伤性脑外伤模型组损伤区脑组织内p-Akt水平下降（P＜0.05）,且随着时间进展,在第6h、12h、24h水平持续下调（P＜0.05）。SF1670处理后,对比与TBI+Vehicle组,在造模24h时,免疫蛋白印迹显示TBI+SF1670组p-Akt水平上调60%（P＜0.05）。（4）免疫荧光染色:与Sham组相比,TBI+SF1670组神经元内的p-AKT水平下调（P＜0.05）;与TBI+Vehicle组相比,TBI+SF1670组神经元内的p-AKT水平上调（P＜0.05）。（5）动物神经功能测定:对比TBI+SF1670+IV组、TBI+Vehicle组+IV组、TBI+Vehicle组,TBI+SF1670可有效改善TBI后大鼠的感觉和运动功能障碍,促进大鼠综合神经功能恢复（P＜0.05）;对比与TBI+IV组和TBI+Vehicle组+IV组,TBI+IV+SF1670组大鼠的神经功能并未得到有意义的改善（P＞0.05）结论:PTEN抑制剂SF1670可通过上调磷酸化的Akt,抑制损伤后神经元死亡,减轻脑水肿,对大鼠创伤性脑损伤发挥神经保护作用。
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