二氢乳清酸脱氢酶抑制剂和Janus激酶抑制剂的药效学研究

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本论文研究了二氢乳清酸抑制剂化合物312和Janus激酶抑制剂化合物Y15对溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎这两种与炎症相关的疾病的药物治疗效果。  溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)足一种易复发的慢性炎症性肠道疾病,近年来在我国的发病率呈上升趋势。UC的发病机制和致病原因尚未完全明确,治疗的药物主要以抗炎和调节免疫为主,除了传统用药氨基水杨酸类和糖皮质激素类,新型生物制剂也逐渐成为治疗UC的重要药物。类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种慢性、难治性自身免疫性疾病。其病因和发病机制尚未完全明确,药物治疗仍是目前治疗RA的主要手段。  二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate Dehydrogenase,DHODH)是嘧啶从头合成的限速酶,DHODH抑制剂选择性抑制DHODH而发挥抗炎和抑制增殖的作用,具有免疫调节的作用。Janus激酶(JAKs)在多种细胞因子和生长因子的信号传导途径中发挥重要作用,与RA和UC的发病机理有关。  我们利用BALB/c小鼠建立2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的UC模型,利用Wistar大鼠建立牛II型胶原诱导的RA模型,对两种动物模型均分别给予DHODH抑制剂化合物312和JAKs抑制剂化合物Y15进行治疗,对该两种化合物的药效进行评价。实验结果显示化合物312具有抗炎作用,能够有效减轻UC和RA的症状,消减足关节肿胀和结肠水肿程度,减少炎性细胞浸润和关节滑膜增生,有望成为治疗UC和RA的候选化合物。而化合物Y15在本实验条件下对UC治疗效果不明显,并且能够促进关节炎症的发展,实验结果暗示该化合物作用机理可能较为复杂,需要更多的研究进行探讨。
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