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背景:肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤,也是恶性肿瘤导致死亡的最常见原因,在发达国家肺癌的发病率和病死率有下降的趋势,但在发展中国家,特别是中国由于环境污染及吸烟人群的增加,肺癌的发病率和病死率仍呈上升趋势。2017年2月国家癌症中心公布的最新数字显示,全国恶性肿瘤发病率为270.59/10万,死亡率为163.83/10万。全国恶性肿瘤发病及死亡第1位的是肺癌,每年约59.1万人死于肺癌。因此加强对肺癌发生及侵袭转移机制的研究,筛选其预后指标,寻找新的早期诊断方法和治疗靶点,提高精准或个体化治疗效果迫在眉睫。晚期糖基化终产物受体(the Receptor of Advanced Glycation End Products,RAGE)是免疫球蛋白超家族中的一员,在正常生理条件下于大多数组织中呈低水平表达,而在正常肺组织中呈高水平表达,但当肺组织发生恶变时表达水平再次明显降低。RAGE与其配体结合参与某些肿瘤的增殖、侵袭和转移,在许多恶性肿瘤中发挥重要的生物学功能。已经明确的RAGE的几种配体,包括淀粉样蛋白、高级糖基化终末产物、S100钙结合蛋白、两性蛋白即高迁移率族蛋白1(amphoterin、HMGB1)。RAGE同这些配体结合不仅干扰了生理条件下的细胞稳态,而且影响细胞的迁移和分化。已有研究提示S100P的过表达与肺肿瘤预后不良有关。HMGB1在未成熟细胞及肿瘤细胞中表达增高,在肿瘤侵袭、转移中发挥重要作用。干扰RAGE及其配体或其相互作用可能成为肺癌治疗的一个靶点。可溶性RAGE(soluble RAGE,sRAGE)即RAGE胞外段,为配体结合部位,在细胞外液中分布广泛,充当RAGE的“掩护受体”,能够抑制RAGE介导的病理效应,sRAGE在恶性肿瘤进展过程中起到补偿性的保护作用。已有研究提示在胃肠道肿瘤、乳腺癌中,sRAGE不同水平与肿瘤的病理类型及预后相关。也有少数研究报道,肺癌组织中HMGB1的高表达、RAGE的低表达及外周血中sRAGE的低水平,可以作为肺癌的一个新生物标志物。肺癌的发生发展主要与环境致癌物及自身基因变异有关,但遗传背景也是决定个体肺癌易感性和肿瘤的增殖分化、浸润、转移等多项预后指标的重要因素,因此肿瘤基因多态性一直也是研究的热点。在中国人群中,RAGE的Gly82Ser基因多态性增加胃癌发病的危险性,而在NSCLC中也发现RAGE基因启动子显著的多态性改变。在乳腺癌、胰腺癌病人中未发现RAGE基因多态性中等位基因与基因序列的变化,但发现及其与sRAGE水平增高具有相关性。目的:当前基于RAGE、sRAGE及其配体与肺癌临床的相关性,特别是与肺癌分型、分期及与吸烟相关性的研究较少,故本研究以肺癌人群为研究对象,通过扩大病例数量,研究外周血sRAGE水平及组织RAGE及配体HMGB-1、S100的表达,进一步检测RAGE基因多态性与肺癌分型、分期、性别及吸烟状况的相关性,为进一步的精准靶向阻滞治疗提供理论依据。材料与方法:1.选择符合条件的肺癌患者275名及健康对照126名,抽取所有研究对象的外周血,分离血清及提取全血细胞DNA保存备用,病理科选取50例肺癌术后患者癌组织及癌旁组织蜡块(鳞癌、腺癌各25例)行免疫组化检测。2.ELISA方法检测肺癌及健康对照组血清sRAGE水平。3.免疫组织化学方法测定肺癌标本及癌旁组织RAGE及其配体HMGB-1、S100表达;4.采用聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性(PCR-RLFP)法检测RAGE基因型-429 T/C,-374 T/A,Gly82Ser 及 2184A/G 的多态性。结果:1.与健康对照组相比,肺癌患者血清sRAGE水平降低,差异具有统计学意义;同时,吸烟肺癌患者sRAGE水平低于非吸烟者,男性低于女性;2.与癌旁组织相比,肺癌组织RAGE表达明显下降,而RAGE配体(包括HMGB1和S100)表达升高;3.多态性研究发现,-429T/C在肺鳞癌患者中TT等位基因与T等位基因两组的基因频率显著低于对照组(P=0.047);2184A/G在肺腺、鳞癌早中期与晚期呈现显著性差异。结论:sRAGE水平、RAGE表达可能成为肺癌诊断及判断预后生物标记物,RAGE多态性基因型-429T/C及2148A/G与肺癌的发生及进展相关。