据世界卫生组织估计,目前全世界有近6亿肥胖症患者。肥胖是代谢综合征(Metabolic syndrome,MetS)、糖尿病、冠心病和脑卒中等心血管疾病的核心危险因素,并且可导致某些肿瘤的发病危险性增加。肥胖的判断通常是根据体质指数(body mass index,BMI)的标准。然而,研究发现并不是所有的肥胖人群都会伴有MetS和胰岛素抵抗。流行病学调查显示大约有三分之一的肥胖者在血糖、血脂(甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇等)、血压、胰岛素抵抗以及炎症水平等方面呈正常状态,被称为代谢正常肥胖(metabolically normal obesity,MNO)。MNO表型一经提出就引起广泛关注。该表型的流行特征在许多国家的人群中已有报道,但是不同地区人群的MNO流行率差异较大。在中国,随着居民生活方式和饮食结构的改变,肥胖的流行率逐渐增高,至2010年我国肥胖人口已达1.2亿,肥胖及其相关慢性疾病已成为我国当今重大的公共卫生问题。但是,在中国人群中关于MNO表型的流行特征及肥胖人群的具有不同代谢状态的影响因素仍未见报道。观察性研究发现MNO人群不具有肥胖相关的代谢异常,但是其表型形成原因及机制仍未能明确。然而,特殊的体脂分布,即具有较少的内脏脂肪和异位脂肪,相对较多的臀部和腿部脂肪可能是MNO表型形成的一个重要原因。大量的研究证实上半身肥胖(较多的内脏脂肪)与代谢异常状态紧密相关。但是,体脂积聚在下半身的肥胖者与心血管代谢健康状态的关联却未能得到统一的结论。孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)研究使用基因变异作为暴露因素或中间表型的工具变量,进行因果推断不会受到反向因果的影响。并且,配子的随机分配使得基因与疾病结局的关联不会受到出生后环境、行为等混杂因素的干扰。因此,可以使用MR的方法探索下半身肥胖与血脂及疾病的关联,以明确MNO表型的形成原因与体脂分布的关联。以往对于肥胖的治疗手段主要是以减重为主,并且减重对于肥胖者的代谢状态有明显的改善。然而,这些研究并没有对研究对象的代谢状态进行区分。对于MNO人群是否需要减重,以及自然状态下体重变化对MNO人群的代谢状态是否有影响,仍未可知。即使横断面调查发现存在MNO表型,但是MNO人群的远期疾病风险,仍然需要进行长期的队列随访来证实。许多国家的研究者对MNO人群进行了前瞻性调查研究,并报道了该人群的2型糖尿病、心血管疾病及死亡的发生风险,但是结论并不统一。另外,相对于代谢异常肥胖者(metabolically abnormal obesity,MAO),MNO人群的疾病风险是否有所不同,也未见研究报道。西方国家对于MNO的流行情况进行了较多的研究,而关于中国人群中该表型的流行病学研究还很有限。另外,对于这种特殊人群是否真实健康,仍然存在争议。为了系统地探索该表型的流行病学特征,以及明确是否需要将肥胖者按照代谢状态进行分类,因此本研究围绕MNO表型,首先探索了该表型的流行分布特征、以及MNO表型形成原因。并通过研究分析了体重变化对该表型代谢状态的影响,以及对MNO表型的中远期疾病和死亡风险进行了总结,以期为肥胖者的临床治疗以及健康管理提供理论依据。本研究内容分为四个部分:第一部分通过对中国七个城市地区的社区居民进行横断面调查,分析了中国七个城市人群中MNO的流行与分布特征,并探索了肥胖人群中不同代谢状态的影响因素。第二部分通过利用孟德尔随机化的方法,选择代表下半身肥胖的遗传变异位点作为工具变量,明确下半身肥胖与血脂和2型糖尿病的关联,以探索MNO表型形成的可能机制。第三部分对基线代谢正常的人群进行随访,探索高体脂的人群发生代谢组分异常的风险,同时前瞻性观察代谢正常超重/肥胖人群(metabolically normal-overweight/obesity,MN-OW/OB)的体重变化对常见代谢指标的影响。第四部分采用meta分析的方法,研究MNO和MAO人群的2型糖尿病、心血管疾病、恶性肿瘤发病和全死因死亡的风险。第一部分代谢正常肥胖人群的流行水平、分布特征及影响因素一、研究目的:(1)调查分析中国城市居民中MNO表型的流行分布情况;(2)探索肥胖人群中不同代谢状态的影响因素。二、材料和方法:本课题组在2010年对全国七个大中型城市地区的社区居民进行了一次以MetS流行及危险因素筛查为主要研究目的横断面调查。调查地区包括北京、太原、沈阳、上海、杭州、成都和广州。在各地区主要采用多阶段整群抽样的方法选择研究对象,在每个城市内随机选择1～2个社区,对该社区内长期居住且年龄大于35岁的成年人进行调查。调查内容包括体格检查,生化检查和问卷调查。将人群按照肥胖判断标准和代谢状态进行分组。使用中国2010年第六次人口普查数据计算年龄调整流行率。三、结果:MNO在所有人群中的流行率为3.9%,年龄调整流行率为2.4%,在肥胖人群中占27.9%。男性人群中,MNO的流行率为3.7%,年龄调整流行率为2.3%,肥胖人群中的比例为23.4%;女性人群中,MNO的流行率为4.1%,年龄调整流行率为2.4%,肥胖人群中的比例为32.9%。在女性肥胖者中,MNO的比例随着年龄的上升而降低(P趋势=0.001),而在男性肥胖者中,未发现该趋势(P趋势=0.349)。在中国北方城市人群中,MNO的流行率为4.9%,在肥胖人群中的比例为22.3%;在南方城市人群中,MNO的流行率为3.3%,在肥胖人群中的比例为36.8%。具有中心性肥胖(odds ratio[OR]= 2.16,95%confidence interval[CI]=1.27-3.67,P=0.004),较长时间的静坐行为(OR =1.97,95%CI= 1.27-3.06,P =0.002),家族疾病史(高血压、2型糖尿病、血脂异常)(OR= 1.85,95%CI= 1.26-2.71,P=0.002)与肥胖人群出现代谢异常呈正相关。中高强度的体力活动(OR = 0.67,95%CI = 0.45-0.98,P = 0.039),较多的水果蔬菜摄入(OR = 0.44,95%CI = 0.28-0.70,P=0.001)与肥胖人群出现代谢异常呈负相关。四、小结:在中国七个城市人群中,MNO表型的流行率为3.9%,在肥胖人群中的比例为27.9%。女性肥胖人群中MNO的比例高于男性。MNO表型在各地区人群中的流行率不同,呈现南方城市人群高于北方的趋势。在肥胖人群中,影响代谢状态的因素可能包括中心性肥胖、体力活动、静坐行为、水果蔬菜摄入、家族疾病史等。第二部分下半身肥胖与血脂水平和2型糖尿病的因果关联研究一、研究目的:采用两样本孟德尔随机化的方法,选择代表下半身肥胖的遗传变异作为工具变量,探索下半身肥胖与血脂水平和2型糖尿病的因果关联。二、材料与方法:本研究利用GWAS研究合作组公布的结果数据进行了两样本的孟德尔随机化研究。根据本研究的目的,选择了 7个SNP位点作为代表下半身肥胖的工具变量,并使用了 MR-Egger,逆方差加权法(inverse-variance weighted,IVW),加权中位数法等三种孟德尔随机化模型进行因果推断。三、结果:下半身肥胖与甘油三酯水平降低(IVW:β=-0.81,95%CI =-1.19,-0.43,P=0.006),高密度脂蛋白胆固醇水平升高相关(IVW:β=0.85,95%CI = 0.39,1.31,P=0.011)。下半身肥胖可以降低2型糖尿病的发病风险(IVW:β =-1.97,95%CI =-2.72,-1.22,P= 0.002)。四、小结:本研究证实了下半身肥胖与血脂水平和2型糖尿病的因果关联,脂肪积聚在下半身对血脂代谢具有保护作用,并降低了 2型糖尿病的发病风险。下半身肥胖的表型与MNO的特征相符,下半身肥胖可能是构成MNO表型人群的原因之一。第三部分 前瞻性观察代谢正常肥胖人群,及体重变化对其代谢状态的影响一、研究目的:前瞻性地观察代谢正常的高体脂人群代谢状态的改变及代谢组分异常发生风险,以及体重变化对其代谢状态的影响。二、材料和方法:课题组在2009～2010年,在浙江省桐乡市和舟山市建立了 3853人的自然人群队列,在2014～2015年对该人群进行了一次追踪调查。本研究选择基线时代谢正常(无高血糖、高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇、高值血压)的130例MN-OW/OB及 392 例代谢正常且体重正常者(Metabolically normal-normal weight,MN-NW)作为研究对象。体重变化及代谢指标的改变量为随访时相应的指标值减去基线时该指标值。体重改变率为(随访时体重-基线时体重)/基线时体重×100%)。对研究对象依据体重改变率进行分组,体重降低组为体重减少>-3%,体重维持组为体重变化范围-3%～3%,体重升高为体重增加>3%。代谢指标改变量的比较使用混合效应模型计算修正均数,以体重改变为固定效应因素,基线代谢水平及其它因素(年龄、性别、吸烟、饮酒和体力活动)为随机效应因素。比较不同体重改变组内,MN-NW和MN-OW/OB的代谢指标改变量差异是否有统计学意义。三、结果:5年后,75.2%的MN-OW/OB和55.6%的MN-NW发生了一个或多个代谢组分异常。与MN-NW相比,MN-OW/OB人群具有较大的空腹血糖升高(relative risk[RR]= 1.93,95%CI= 1.43-2.47,P<0.001),收缩压升高(RR= 1.40,95%CI= 1.05-1.77,P= 0.024),高密度脂蛋白胆固醇降低(RR= 1.67,95%CI= 1.18-2.24,P=0.004)的发生风险。在体重降低组,MN-NW与MN-OW/OB组代谢指标变化差异无统计学意义。在体重维持组,相对于MN-NW,MN-OW/OB人群具有较大的甘油三酯增高(0.34 vs.0.16 mmol/L,P= 0.040),收缩压增高(12.4 vs.7.4mmHg,P = 0.020),舒张压增高(5.6 vs.1.9 mmHg,P=0.001)和高密度脂蛋白胆固醇降低(-0.21 vs.-0.08 mmol/L,P= 0.014)。在体重维持和增高组,MN-OW/OB人群比MN-NW人群表现出更多的代谢组分恶化。四、小结:与MN-NW相比,MN-OW/OB人群仍然具有上升的代谢异常发生风险。MN-OW/OB人群仍然需要减重,体重降低可以降低MN-OW/OB人群代谢异常的发生风险。第四部分代谢正常肥胖表型的2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤发生以及全死因风险研究一、研究目的:本研究通过对已发表的MNO表型与肥胖相关疾病及全死因死亡的风险研究进行系统综述及meta分析,评价MNO和MAO人群的MetS、2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤以及全死因死亡的发生风险。二、材料和方法:通过搜索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统、维普数据库(VIP),Web of Science,以及Excerpta Medica(EMBASE)数据库,并辅以文献追溯以及手工检索等方法,共收集2010年1月至2016年6月在公开发行的刊物上发表的有关MNO人群MetS、2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤和全死因死亡研究的文献。提取相关数据进行meta分析。三、结果:通过系统检索数据库,41篇研究纳入meta分析。其中以代谢组分或MetS为结局的队列研究有9篇,2型糖尿病为结局的有14篇,心血管疾病为结局的有21篇,肿瘤为结局的有3篇,全死因死亡为结局的有12篇。与MN-NW人群相比,MNO具有增加的代谢组分异常(RR= 1.95,95%CI =1.54-2.47,P<0.001),2 型糖尿病(RR = 2.73,95%CI = 2.15-3.47,P<0.001),和心血管疾病发生风险(RR= 1.48,95%CI= 1.23-1.78,P<0.001),但是不增加肿瘤发生风险(RR = 0.92,95%CI = 0.82-1.03,P=0.133)和全死因死亡发生风险(RR=1.14,95%CI = 0.86-1.50,P=0.370)。但是与 MAO 相比,MNO 表型降低了2 型糖尿病(RR = 0.30,95%CI = 0.26-0.35,P<0.001),心血管疾病(RR = 0.59,95%CI = 0.53-0.66,P=0.001),肿瘤(RR = 0.57,95%CI = 0.50-0.65,P<0.001),和全死因死亡风险(RR = 0.52,95%CI = 0.43-0.63,P<0.001)。四、小结与MN-NW相比,MNO人群增加2型糖尿病和心血管疾病发病的风险。与MAO相比,MNO表型发生2型糖尿病、心血管疾病、恶性肿瘤和全死因死亡的风险降低了 40%-70%。结论:(1)中国城市人群中MNO的流行率为3.9%,在肥胖者中占27.9%,与其他国家相比,该流行率处于较低水平。中心性肥胖、较长静坐时间、有家族疾病史可能会增加肥胖者发生代谢异常的风险,而较高的体力活动水平、较多水果蔬菜的摄入可能与肥胖者发生代谢异常的风险降低有关。(2)下半身肥胖能够降低血脂紊乱和2型糖尿病的发生风险,下半身肥胖可能是MNO表型形成的原因之一。(3)MNO人群有增高的代谢异常发生风险,因此MNO人群仍然需要减重,并且减重可以降低其代谢异常发生风险。(4)MNO人群发生远期疾病和死亡的风险高于MN-NW,但低于MAO人群。