论文部分内容阅读
含哌啶环化合物大多具有重要的生理活性，在医药、生化和临床上具有广阔的应用前景。近年来，针对这类化合物的合成和应用研究备受人们的关注，进行这类化合物的不对称合成是当前研究的重点之一。 本论文的主要目的是发展手性合成砌块（S）-N-（对-甲氧基苄基）-3-羟基戊二酰亚胺1，研究其反应性，然后基于该手性合成砌块发展灵活多用的用于合成含哌啶环药物或生理活性化合物的不对称合成方法。取得的主要结果如下： 一、以廉价的L-谷氨酸为手性源经重氮化、酰胺化和扩环反应合成了多用途手性合成砌块（S）-N-（对-甲氧基苄基）-3-羟基戊二酰亚胺1，其ee＞98％。该合成路线操作简单、各步产率高（三步总产率为70％），可用于大量制备。化合物1的成功合成是本论文的关键。L-谷氨酸 二、系统地研究了（S）-N-（对-甲氧基苄基）-3-苄氧基戊二酰亚胺2与格氏试剂进行加成反应的条件、区域选择性和立体选择性。该反应区域选择性高（C2／C6=86／14-100／0），产率较好（72-88％），发现2与格氏试剂进行加成反应有不同程度的开环产物5生成。同时，也系统地研究了加成产物进行还原脱氧化反应的条件和立体选择性。该反应也具有高立体选择性（trans／cis=92／8-98／2）和产率较高（77-95％）的特点，发现开环产物在还原脱氧化条件下也能关环生成6。通过格式加成-还原脱氧化反应，可以在哌啶环的C2位灵活多变地引入了各种烷基，并使C2位具有（R）-构型。格氏加成-还原脱氧化方法是本论文的核心。 摘县.一一一-一一一一一-<sup><sup><sup>一 三、利用多用途手性合成砌块1的衍生物，经关键步骤苯基迁移反应得到合成（2 5， 35）一L一733，060的关键中间体3一呱咙醇10，再经己知的步骤合成了sP拮抗剂（2况3习一L一733，060。整个路线从L一谷氨酸出发，经十步合成了目标分子，总产率巧%左右。同时，详细研究了化合物8和化合物9进行苯基迁移的条件和立体选择性问题，在我们条件下进行的苯基迁移反应非对映立体选择性高 3 F 0 3﹄1.les人F//Cwe人、） O、、OH那OTBDPS、pTBDPS‘’PhPMB7。。笋石又。。PMB8甲 H“‘Ph（25，35）一L一733，060Bn9 四、利用多用途手性合成砌块1，通过氧化反应、月亏的形成和关键步骤BH3 0 SMeZ高立体选择性还原得到了合成(2及3习一CP一99，994的关键中间体n，还原反应非对映立体选择性为93:7。最后通过已知的方法合成了拮抗剂(2S，3习一cP一99，994。整个路线由L一谷氨酸出发，经十四步合成了目标分子，总产率8.2%。本方法与文献相比，除了合成关键中间体10采用新方法外，还有三处改进:1、用NHZOH代替N玩OCH3形成肪，减少了合成步骤;2、用吸电子基团乙酞基代替供电子基团CH3保护肪的经基，进行立体选择性还原的结果比文献（91:9）略高:3、用NaBH;代替NaBH3CN还原亚胺12，效果同样较好。中 }、OH中 {、、NHZ.、、件 自、‘N冲八君“Ph，’ Ph‘ph oC日3‘ph Oc日3中lBOC10BOC11BOC12中 内（25，35）一CP一99，994 五、利用多用途合成砌块位轻基的构型转化得到合成(2R，步骤合成了（ZR， 3R}L一733，061，标分子，总产率13%左右。1，经关键步骤格氏加成一还原脱氧化反应和Q3R）一L一733，061的关键中间体13，再经已知的整个路线由L一谷氨酸出发，经十一步合成了目按县 、O日n/产、‘、OBn了一下‘’尸ho一甲一ph PMB PMB 4j6j红。·、。止C。3置。。一ph火毕人ph H（ZR， 3R）一L一733，061 六、利用多用途合成砌块1，经关键步骤格氏加成·还原脱氧化反应和1，3-邻基参与下的胺基对几位的亲核取代反应合成了化合物15，再经Na一Hg齐还原等步骤合成了(2R，3习一CP一99，994（共十一步，总产率巧%），建立了一种在化合物14中岛位引入亲核基团，并具有高立体选择性和得到构型保留产物的方法。该方法虽然无助于（2R，3R）一CP一99，994的合成，但却是合成结构为(2R，3习-构型或（2 5， 3R）一构型呱陡类化合物的有用方法。 介“侧丫ph OCH3私肖PMB14PMB（2尺35）一CP一99，994 七、利用多用途合成砌块1，经关键步骤格氏加成一还原脱氧化反应等步骤得到手性合成砌块16，然后经关键步骤N-。一位烷基铿化、几位构型转化得到呱咤醛17，最后经Wittig反应、Q位轻基构型转化等步骤合成了dcoxocassine，建立了一条在呱陡环Q.3，6位构筑全顺式结构的灵活多变的方法。整个路线由L一谷氨酸出发，经十四步合成了目标分子，总产率8%左右。三段。 一N，C 1 BOC 16TBS (丫下B“OHC一甲一CH3”一c，2H2BOC17不deOXO门SSine 八、通过仲丁基铿对化合物6k去质子化、接着节基化，可以在呱健环的CS位引入节基，反应表现出C3与几顺式立体选择性。以此为手段合成了一种