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抗乙肝候选新药替芬泰(Y101)是一个从先导化合物马蹄金素([N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS)优化而得的苯丙氨酸二肽衍生物,其I期临床试验和临床前研究结果均显示Y101的水解稳定性不太好,其主要代谢产物是酰胺键水解产物M8,而M8的体外活性测试显示其基本无抗HBV活性。本论文设计合成了一系列N-甲基化修饰的MTS衍生物,以期获得具有更好水解稳定性和抗HBV活性的目标化合物。基于前期研究,本文主要通过两种合成方法对MTS的酰胺键进行N-甲基化修饰,设计合成了新型马蹄金素衍生物:(1)以L-苯丙氨酸为原料,经Fmoc保护得N-Fmoc-L-苯丙氨酸(J-05),再将其与中间体N-甲基-L-苯丙氨醇(J-04)进行缩合反应得中间体J-06,在经脱Fmoc反应得游离氨基化合物J-07,在将J-07与各种苯甲酸衍生物反应合成了 6个新型的N-甲基马蹄金素衍生物(XY-01～XY-06);(2)以L-酪氨酸为原料,经Fmoc保护得N-Fmoc-L-酪氨酸(J-08),J-08进行乙酰化保护得中间体J-09,再将其与中间体N-甲基-L-苯丙氨醇(J-04)进行偶联反应得中间体J-10,J-10再经脱Fmoc反应分别得游离氨基化合物J-11,再将J-11与各种苯甲酸衍生物反应合成了 14个新型的N-甲基马蹄金素衍生物(XY-07～XY-20)。中间体N-甲基-L-苯丙氨醇(J-04)的合成有两种方法:(1)以L-苯丙氨醇为原料,依次经双苄基化、脱苄基、甲基化、催化氢化4步反应得N-甲基-L-苯丙氨醇(J-04);(2)以L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为原料,依次经缩合、还原、甲基化和催化氢化4步反应得N-甲基-L-苯丙氨醇(J-04)。根据两种合成方法(1)和(2)共合成20个未见报道的N-甲基化修饰的MTS衍生物。其结构经MS(ESI)、1H NMR、13CNMR、1H-1HCOSY、HMQC等进行结构确定。本实验对所合成的N-甲基马蹄金素衍生物采用噻唑蓝法(MTT法)对HepG22.2.15细胞模型进行了初步的抗乙肝病毒(HBV)活性评价,活性结果显示少部分化合物对乙肝病毒有较弱的抑制作用。除以上工作外,本论文还对替芬泰以及其三种立体异构体进行了合成制备。