背景与目的:乳腺癌是我国乃至全球范围内女性最常见的恶性肿瘤,其中三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）是一种雌/孕激素受体（estrogen/progesterone receptor,ER/PR）以及人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth receptor-2,HER-2）表达均阴性的乳腺癌亚型,约占全部乳腺癌患者的10%-20%。研究发现TNBC患者较其他乳腺癌亚型具有发病年龄早,组织学分化差,肿瘤体积大,以及更容易转移至肺、脑等部位的特点。近年来针对TNBC基因组学的研究更发现TNBC可分为多种分子亚型,且不同亚型之间存在生存差异,对不同治疗方案敏感性不同。因其无法获益于内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗,使得化疗成为目前TNBC患者主要的辅助治疗方式,常用的化疗方案常包含蒽环类、紫杉类和烷化剂等。尽管多数TNBC患者对于化疗敏感性强,但研究显示相较non-TNBC患者其术后复发概率较高,预后更差。而对于那些已发生远处转移的患者,常常会对多种化疗药物耐药,治疗选择非常有限。基于TNBC预后差及治疗选择有限的情况,有研究者不断探索针对TNBC的预后标志物,除一般的肿瘤大小、组织学分级、分期等临床病理危险因素外,还有肿瘤干细胞、肿瘤微环境等在其中发挥的作用,但预后作用尚不完全明确;另一方面近年来针对TNBC寻求有效的靶向药物也是研究者的关注热点,一些有治疗前景的分子靶向药物正在开展临床试验。综合上述研究现状,本研究共分为两个部分,第一部分旨在通过收集本中心病例的临床病理资料和随访数据,基于患者治疗前血清肿瘤标志物水平构建针对I-III期TNBC患者预后的预测模型,以帮助发现早期患者中具有术后高复发、高死亡风险的群体,为临床诊治和加强随访提供参考;第二部分旨在通过运用贝叶斯网络meta分析的方法,纳入已取得相关临床研究成果的靶向药物,对其在TNBC患者中的疗效进行排序,以比较不同靶向治疗方案对TNBC患者的获益情况。方法:第一部分:本研究纳入2011年至2017年来我院就诊的非转移性TNBC患者,收集发病年龄、肿瘤大小、分期、治疗情况、治疗前肿瘤标志物水平（包括CEA、CA199、CA125、CA242、CA211、CA153）等临床病理资料以及术后随访情况,以无病生存率（disease-free survival,DFS）和总生存率（overall survival,OS）作为结局终点指标。经单因素方差分析或非参数检验分析各肿瘤标志物水平在不同分期及不同事件组间的差异,之后采用X-tile软件确定各项肿瘤标志物对于DFS预后的最佳界值,将高水平计为1分,低水平为0分,计算总分作为每位患者的肿瘤标志物危险分数（tumor marker risk score,TMRS）,划分高、低分组,绘制Kaplan-Meier生存曲线,采用Log-rank检验两组患者的DFS和OS有无统计学差异,计算生存风险比（hazard ratio,HR）及95%置信区间（confidence interval,CI）。采用COX比例风险回归模型筛选影响TNBC患者DFS的独立预后因素,针对低危患者以及不同治疗方案就TMRS高低分组进一步行生存差异的亚组分析。第二部分:通过Pubmed,EMBASE及the Cochrane Library数据库检索截至2019年12月发表的文献,同时手工检索与本次研究主题相关的文献,纳入针对TNBC患者靶向治疗的随机对照试验（randomized controlled trials,RCTs）。研究结局指标包括:OS、无进展生存率（progression-free survival,PFS）以及客观缓解率（objective response rate,ORR）。OS、PFS以HR为效应量,ORR以RR为效应量,各效应量以95%CI表示。采用Stata软件绘制网状结构图、贡献度图和漏斗图。Win Bugs软件进行贝叶斯网络meta分析,根据误差信息准则（deviance information criteria,DIC）和收敛情况选择随机或固定效应模型,计算后验概率分布估计和95%可信区间（credibility interval,Cr I）,进一步采用Stata软件绘制森林图、累积排序概率分布图,计算累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve,SUCRA）,以比较各靶向治疗方案的疗效和优劣。之后针对直接比较采用传统meta分析合并效应量与贝叶斯网络meta分析结果进行对比以评估一致性,采用R软件Netmeta程序包开展频率学方法网络meta分析进行敏感性分析。结果:第一部分:我们共纳入258名I-III期TNBC患者,其治疗前血清肿瘤标志物高于正常水平的比例均较低,其中CEA（p<0.01）,CA211（p<0.001）及CA153（p<0.05）水平在III期患者中明显高于I期,CA199在以临床上限作为界值时,对于患者DFS（HR=2.618,95%CI:1.363-14.48）和OS（HR=3.493,95%CI:1.829-42.86）有预后价值,高于正常水平提示明显预后不良。之后根据X-tile筛选出肿瘤标志物的最佳界值分别为:CEA 2.15ng/m L,CA199 17.30U/m L,CA125 9.05U/m L,CA242 8.85U/m L,CA211 1.15ng/m L,CA153 16.00U/m L,以此为界值时,CEA、CA125和CA211均能表现出对TNBC患者DFS独立良好的预后价值,肿标水平升高与DFS降低显著相关,其相应的HR及95%CI依次为1.787（1.056-3.226）,2.684（1.200-3.931）,2.513（1.567-4.877）。TMRS的分布情况显示DFS事件发生组中TMRS为3～6分的患者28人（占该组52.8%）,明显高于无事件发生组（22.9%）,遂以0～2,3～6分为界划分低、高分组。生存分析显示TMRS分组与患者预后显著相关,高分组较低分组明显降低I-III期TNBC患者的DFS（HR=3.184,95%CI:2.186-7.460,p<0.0001）及OS（HR=5.874,95%CI:3.639-19.52,p<0.0001）。淋巴结分期和TMRS分组均为TNBC患者的独立预后因素,多因素分析结果显示N₁-N₃对比N₀的HR及95%CI分别为0.696（0.282-1.720）,2.862（1.260-6.502）和5.887（2.502-13.847）。针对N₀-N₁患者的亚组分析结果表明TMRS分组对该群患者在DFS（HR=2.416,95%CI:1.356-6.137,p=0.0060）和OS（HR=5.888,95%CI:3.147-29.39,p<0.0001）方面仍有显著的预后作用,高分组较低分组预后不良。不同治疗方案的亚组分析显示TMRS分组对于不同手术方式、已行化疗和放疗患者的DFS和OS均有显著预后意义,如已行化疗患者,其DFS、OS的HR及95%CI为3.383（2.231-7.570）,5.221（2.920-18.64）,但是对于未行化疗患者的DFS（p=0.4653）和OS（p=0.5173）,以及未行放疗患者的DFS（p=0.0746）均无显著的预后相关性。第二部分:本研究共纳入33项RCTs,共计7836名TNBC患者参与试验。Cochrane风险偏倚评估提示纳入的RCTs质量较高。网状结构图显示共有13种治疗方案研究对OS的疗效,22种方案研究PFS,16种方案研究ORR。贝叶斯网络meta分析结果提示trilaciclib联合化疗对于改善TNBC患者OS的疗效位列第一（SUCRA=98.2%）,对比单用化疗和化疗+安慰剂,均可以显著延长患者的OS,相应的HR及95%Cr I为0.36（0.19-0.67）和0.25（0.11-0.57）,并且其延长OS的作用还显著优于多种靶向治疗方案,如西妥昔单抗联合化疗（HR=0.44,95%Cr I:0.21-0.92）、贝伐单抗+化疗（HR=0.40,95%Cr I:0.20-0.79）等。而iniparib对患者OS的获益则位列第三（SUCRA=71.9%）,较单用化疗（HR=0.79,95%Cr I:0.66-0.96）及化疗+安慰剂（HR=0.55,95%Cr I:0.32-0.97）均能有效延长TNBC患者OS。尽管贝伐单抗联合化疗在各结局指标中排序均没有位列前茅（OS排序第五、PFS第三,ORR第二）,研究结果仍提示其在TNBC患者中获益明显,较化疗+安慰剂能显著延长患者的OS（HR=0.62,95%Cr I:0.39-0.99）和PFS（HR=0.66,95%Cr I:0.55-0.80）,提高ORR（RR=2.14,95%Cr I:1.14-4.00）,同时它延长PFS的作用也优于单用化疗（HR=0.48,95%Cr I:0.35-0.66）。而ipatasertib+化疗改善PFS的作用位列第一（SUCRA=86.1%）,在对比单用化疗（HR=0.44,95%Cr I:0.24-0.80）和化疗+安慰剂（HR=0.60,95%Cr I:0.37-0.97）疗效均很显著,但是对提高ORR则无明显作用。一些其他的靶向制剂,如索拉非尼,西妥昔单抗,维利帕尼,iniparib,阿特珠单抗和capivasertib在联合化疗时也能显著延长PFS,其相应的HR及95%Cr I依次为:0.43（0.21-0.90）,0.67（0.47-0.97）,0.59（0.36-0.93）,0.75（0.62-0.90）,0.58（0.40-0.86）和0.54（0.32-0.91）。Glembatumumab vedotin在OS和ORR方面位列第二和第一,SUCRA值分别为75.2%和83.7%,但对于改善OS（HR=0.65,95%Cr I:0.29-1.45）和ORR（RR=4.60,95%Cr I:0.28-75.60）均无明显作用。而一些靶向治疗方案,包括舒尼替尼单药、西妥昔单抗单药、派姆单抗单药和tigatuzumab+化疗在OS、PFS和ORR方面排序末位,如舒尼替尼单药在OS、PFS和ORR的SUCRA值分别为25.3%,17.3%,11.7%,远低于其他靶向药物,对生存结局和ORR均无改善作用。结论:第一部分:I-III期TNBC患者治疗前血清肿瘤标志物高于正常水平所占比例较低;根据X-tile确定的最佳界值,CEA、CA125和CA211均能表现出对TNBC患者独立良好的预后价值,肿标水平升高与DFS降低显著相关;TMRS高低分组对于I-III期TNBC患者的DFS和OS有良好预后价值,3～6分组的患者,其DFS及OS较低分组均明显降低;淋巴结分期和TMRS分组为I-III期TNBC患者独立预后因素,对于低风险的N₀-N₁期患者,TMRS分组在DFS和OS方面仍存在良好的预后价值,高分组的患者较低分组预后不良。第二部分:贝伐单抗联合化疗对比单用化疗/化疗+安慰剂时明显改善TNBC患者生存结局、提高ORR,可推荐用于治疗TNBC。Trilaciclib和ipatasertib在联合化疗时可明显提升TNBC患者的生存结局,在OS和PFS结局指标中分别排序第一,未来应用前景可期;glembatumumab vedotin对患者生存结局及ORR改善作用不显著,但排序靠前,三者均需进一步临床研究明确其疗效。索拉非尼、维利帕尼、西妥昔单抗、iniparib等药物在联合化疗时也能使TNBC患者获益,明显延长PFS;部分靶向药物,如舒尼替尼、西妥昔单抗单药,tigatuzumab+化疗对比化疗在OS、PFS和ORR方面均无获益,不推荐用于TNBC患者的治疗。阿特珠单抗和派姆单抗免疫治疗方案相较其他靶向药物针对非选择性TNBC患者疗效欠佳,推荐应用于PD-L1阳性患者。