【摘 要】
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金黄色葡萄球菌是造成人体严重侵袭性感染的主要病原体,并且由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌株引起的感染发生率在不断增加,严重威胁人类健康。然而,现有抗生素对MRSA等多种耐药菌的临床治疗效果有限,迫切需要探索新方法以治疗耐药菌的感染。莫匹罗星是一种具有独特作用靶点的抗生素,对包括MRSA等多种耐药菌具有良好的抑制活性,但由于其在体内会被迅速地代谢而失去活性,其临床应用仅限于局部给药。如
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金黄色葡萄球菌是造成人体严重侵袭性感染的主要病原体,并且由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌株引起的感染发生率在不断增加,严重威胁人类健康。然而,现有抗生素对MRSA等多种耐药菌的临床治疗效果有限,迫切需要探索新方法以治疗耐药菌的感染。莫匹罗星是一种具有独特作用靶点的抗生素,对包括MRSA等多种耐药菌具有良好的抑制活性,但由于其在体内会被迅速地代谢而失去活性,其临床应用仅限于局部给药。如果通过合理的结构修饰来改善莫匹罗星的药代动力学特性,将其用于治疗体内耐药菌的感染,可突破治疗耐药菌感染的现有抗生素匮乏的困局。由于莫匹罗星是一种两亲性的抗生素,因此本论文拟设计一种莫匹罗星纳米前药,使其在血浆中形成稳定的纳米颗粒,从而保护莫匹罗星不被快速代谢而失活,有效改善莫匹罗星的药代动力学参数,实现其系统用药的目的。本论文围绕纳米前药的策略开展研究工作,主要分为两个部分:（1）Mupirocin-mannose缀合物型纳米前药的设计、合成及药代动力学研究;（2）Mupirocin-cholesterol缀合物型纳米前药的设计、合成及其抗MRSA感染活性研究。（1）Mupirocin-mannose缀合物型纳米前药基于莫匹罗星分子中的疏水性结构,设计合成了四种mupirocin-mannose纳米前药,其在水相中均能形成均匀的纳米颗粒,并表现出了良好的生物相容性。遗憾的是,该纳米前药与莫匹罗星的体内药代动力学行为十分相似,体内代谢速度非常快,未能达到预期目标。（2）Mupirocin-cholesterol缀合物型纳米前药基于莫匹罗星分子中的亲水性结构,将疏水性的胆固醇连接到莫匹罗星分子上,合成了mupirocin-cholesterol纳米前药,其可以在水相中分散得到纳米前药颗粒。体内药代动力学实验表明,该纳米前药延长了莫匹罗星在体内的半衰期,对小鼠的肺部、脾脏和肝脏有一定的靶向性。该纳米前药在小鼠全身感染和中性粒细胞减少的肺部感染实验中都表现出了优于莫匹罗星原药的疗效。因此mupirocin-cholesterol纳米前药可作为有进一步开发潜力的抗菌先导化合物。
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