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第一部分基于常规实验室指标的血肿扩大生物预测标志物探索目的:脑出血是一种严重的脑血管病,致残率和致死率高。血肿扩大约在1/3的脑出血患者中出现,常伴随病情恶化,是脑出血不良预后强有力的预测因子。有效可靠的预测血肿扩大对尽早采取措施控制血肿扩大从而改善预后具有重要临床意义。基于常规实验室指标的生物预测标志物具有方便、快捷、经济、稳定、可行性高的优点。本研究的目的是基于常规实验室指标探索脑出血后血肿扩大的生物预测标志物及生物标志物与脑出血预后的关系,以期以此为靶点开发有效的脑出血干预措施。方法:回顾性分析2012年1月至2020年11月在我院神经内科就诊有基线实验室检验结果和发病6小时内CT及距首次CT 48小时内复查CT的急性脑出血病人的临床资料。通过单因素和多因素回归分析筛选血肿扩大的生物预测标志物,并探究筛选出的生物标志物与血肿扩大风险的关系模式。在2020年12月至2021年11月的前瞻性队列中验证筛选出的生物标志物对血肿扩大的预测能力。通过单因素和多因素回归分析探究筛选出的生物标志物与脑出血后3月不良结局之间的相关性,使用中介分析探索血肿扩大在生物标志物对不良预后的作用中的效应。结果:在734例脑出血病人中,有163例（22.2%）病人表现出血肿扩大。直接胆红素升高与血肿扩大独立相关[每升高1.0μmol/L的调整比值比（Odds Ratio,OR）是1.082,95%可信区间（Confidence Interval,CI）1.011-1.158,P=0.023],且直接胆红素与血肿扩大的风险之间呈线性关系。在验证队列中,以5.65μmol/L为临界值将直接胆红素作为二分类变量,发现直接胆红素＞5.65μmol/L是血肿扩大的独立预测因子（调整OR 4.476,95%CI 1.404-14.270,P=0.011）。直接胆红素升高与脑出血后3月不良功能结局有关（每升高1.0μmol/L的调整OR是1.145,95%CI 1.058-1.245,P=0.001）,中介分析显示血肿扩大在直接胆红素对脑出血不良结局的影响中起部分中介作用。结论:直接胆红素是脑出血后血肿扩大和3月不良结局的独立预测因子,其参与的氧化应激反应和脑损伤可能是与血肿扩大相关联的潜在机制。作为氧化应激代谢的小分子产物,介导其代谢的上游通路相关信号分子值得进一步探索。以直接胆红素为靶点进行干预以改善脑出血预后具有潜在的临床意义和可行性。第二部分基于蛋白质组学的血肿扩大生物预测标志物探索目的:血肿扩大是脑出血不良预后强有力的预测因子,其发生机制尚不完全明确,有效的治疗方法相对局限。血浆蛋白质组学是可靠有力的生物标志物的筛选方法。本研究的目的是基于串联质谱标签（Tandem Mass Tags,TMT）的体外标记定量蛋白质组学技术来探究参与直接胆红素代谢的调控蛋白的表达情况,同时探索新的血肿扩大生物标志物,通过对其生物功能、作用机制、关联途径等的探究,为深入理解血肿扩大的发生机制提供依据和新方向。方法:前瞻性收集2020年12月至2021年11月在我院神经内科就诊有发病6小时内头颅CT检查的急性脑出血病人的临床资料,对符合要求的病人收集入院后的血标本分离留取血浆,所有病人在首次CT后的24~48小时内复查头颅CT。选取发病24小时内的血标本进行分析,选用5例血肿扩大病人和5例性别、年龄相匹配的非血肿扩大病人的血标本,采用10标TMT蛋白质组学鉴定血肿扩大组和非血肿扩大组的差异表达蛋白质,使用基因本体（Gene Ontology,GO）数据库和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）数据库对差异表达蛋白进行生物信息学分析,参考血肿扩大的机制,结合文献查阅,筛选生物标志物候选蛋白。在符合要求的整体人群中通过单因素和多因素分析对筛选出的生物标志物进行验证,并通过相关性分析探究其与血肿扩大的体积间的相关性,并计算受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic,ROC）曲线的曲线下面积（Area Under the Curve,AUC）探究其对血肿扩大的预测能力。结果:在蛋白质组学筛选阶段,共有差异表达蛋白297个,其中表达上调的140个,下调的157个。在差异表达的蛋白中,参与卟啉代谢通路的调控直接胆红素水平的关键蛋白质—胆绿素还原酶显著性上调。参考差异表达倍数、与血肿扩大相关的通路和富集程度较高的通路,结合文献查阅,将补体C3、多配体蛋白聚糖-4（Syndecan-4,SYND4）、过氧化物还原酶-2（Peroxiredoxin-2,Prx-2）和血小板碱性蛋白（Platelet Basic Protein,PBP）作为候选生物标志物蛋白并进行验证。四种蛋白均在血肿扩大组中升高且差异有统计学意义,相关性分析显示四种蛋白的水平与血肿扩大绝对体积呈正相关,ROC曲线分析显示四种蛋白对血肿扩大有良好的预测能力。在多因素分析中,调整性别、年龄、首次CT距发病的时间,四种蛋白均与血肿扩大有关。结论:TMT蛋白质组学技术能够良好的揭示脑出血后血肿扩大的血浆蛋白质组学特征。直接胆红素的水平可反映机体在病理刺激下发生的可调控的氧化应激反应的水平。补体C3、SYND4、Prx-2和PBP是可行的血肿扩大的生物预测标志物。与免疫和细胞粘附相关的病理过程和分子通路可能参与血肿扩大的发生。PI3K-Akt信号通路和神经退行性疾病相关通路可能与血肿扩大有关。血肿扩大的病理机制仍有较大的探索空间,有望弥补现有治疗的缺陷并开发新的治疗靶点。