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目的(1)基于CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多态性,研究其对地尔硫卓和他克莫司在肾移植患者中的药动学影响。(2)在肾移植患者中,建立他克莫司的群体药动学模型,评价地尔硫卓对他克莫司药动学的影响,为他克莫司在肾移植患者中的个体化用药提供指导。方法(1)查阅肾移植患者住院病历,根据服用降压药的不同,比较氨氯地平-地尔硫卓组、非洛地平-地尔硫卓组和单用地尔硫卓组术后7、10、14天的他克莫司浓度/剂量比。(2)在中南大学湘雅三医院器官移植中心门诊随访,筛选服用他克莫司和地尔硫卓达稳态患者,检测CYP3A4*1G、CYP3A5*3及MDR13435CT基因型,分析CYP3A4*1G、CYP3A5*3及MDR13435CT基因多态性对他克莫司和地尔硫卓血药浓度/剂量比的影响。(3)筛选以他克莫司为基础免疫抑制剂的肾移植患者,术后使用他克莫司3天,第4天早晨于服药前及服药后0.5,1,2,8,12h采集静脉抗凝血2mL；排除术后1-4天给予钙拮抗剂患者,连续服用地尔硫卓至少3天后,于早晨给药前和给药后0.5、1、2、8、12h抽取抗凝静脉血2mL,分别测定地尔硫卓服用前、后他克莫司全血浓度。检测患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3、 MDR1G2677T和C3435T基因型。收集患者人口统计学、实验室检查、合并用药、并发症、基因型、他克莫司谷浓度等资料,使用NONEM软件建立地尔硫卓对肾移植患者他克莫司药动学影响的群体模型。结果1.肾移植后高血压患者治疗第14天时,地尔硫卓组、非洛地平-地尔硫卓组他克莫司的浓度／剂量比与治疗第7天比较,分别增加了47.7%(P=0.000)和39.9%(P=0.018)。2.治疗第7天和第14天,非洛地平-地尔硫卓组他克莫司的浓度／剂量比显著低于对照组(P<0.05)。3.CYP3A4*1*1型个体他克莫司浓度／剂量比显著高于CYP3A4*1G型个体(P=0.016),CYP3A5*383型个体他克莫司浓度／剂量比显著高于CYP3A5*1型个体(P=0.000)。4.CYP3A4*1*1型个体地尔硫卓浓度／剂量比显著高于CYP3A4*1G型个体(P=0.035),CYP3A58*3不同基因型患者的地尔硫卓浓度／剂量比无差异(P>0.05)。5.MDR13435CT不同基因型之间肾移植患者的他克莫司和地尔硫卓浓度/剂量比无差异(P>0.05)。6.以一级吸收和消除的二室模型为他克莫司的基础药动学模型。最终模型CL/F群体典型值为18.2L/h。所有考察的协变量中,对他克莫司的清除率具有显著影响的协变量包括：地尔硫卓、CYP3A4*1G基因型、强的松、红细胞压积。结论1.地尔硫卓与非洛地平合用显著增加肾移植高血压患者他克莫司的浓度/剂量比,但作用不及地尔硫卓单用时强。2.CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性与他克莫司浓度/剂量比具有显著相关性.3.CYP3A4*1G对地尔硫卓浓度/剂量比具有显著影响,而CYP3A5*3基因多态性不影响地尔硫卓体内药动学。4.MDR13435CT基因多态性不影响肾移植患者他克莫司和地尔硫卓的浓度/剂量比。5.本研究成功建立了地尔硫卓对他克莫司体内过程影响的群体药动学模型。在合并地尔硫卓的肾移植患者中,首次定量评估了CYP3A4*1G基因型、强的松和红细胞压积对他克莫司药动学的影响。模型经验证稳定有效,对他克莫司在肾移植患者中的个体化给药具有重要的指导意义。