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第一部分自身免疫淋巴增生综合征相关疾病临床和免疫学研究第一节两例RasGRP1突变患儿临床免疫表型和免疫组库研究目的:通过分析两例RasGRP1突变的ALPS样病人的临床、免疫表型、TCR和BCR免疫组库的特征,探讨这类病人的免疫学特征。方法:收集临床资料、采集外周血评估免疫功能,将患儿和正常对照的淋巴细胞分选为T、CD21high B和CD21low B三群细胞,用高通量测序的方法分析其免疫组库。结果:患儿表现为反复感染,肝脾、淋巴结肿大及自身免疫现象,滤泡辅助T细胞、CD21low B细胞比例升高。B细胞BCR通路下游pERK表达下调和B细胞活化障碍。三群细胞的免疫组库分析可见患儿VD、VJ组合存在明显的优势组合,聚类分析显示患儿V基因基于取用频率、基于距离分析都聚集在一起,患儿的CDR3长度均短于正常对照,多样性的指标显示患儿免疫组库多样性受限。结论:本研究证实RasGRP1突变的ALPS样疾病的患儿表现为反复感染、肝脾肿大、自身免疫的现象,BCR通路受损致B细胞活化和ERK磷酸化障碍等,同时推测BCR和TCR多样性受限可能与对病原免疫反应缺陷和自身免疫的过程相关。第二节一例RALD-KRAS突变患儿临床和免疫学研究目的:探讨一例由KRAS体细胞突变引起的RALD-ALPS样疾病患儿的临床表现和免疫学特征。方法:收集一例RALD患儿临床和实验室资料,检索该疾病相关文献并对文献进行分析总结。结果:该患儿表现为反复感染、肝脾肿大、血小板减少,实验室检查示TCRαβ+DNT细胞比例正常,IL2撤退的凋亡受损。一代测序验证KRAS(c.37G>A,p.G13C)突变存在外周血中,而黏膜和指甲该位点未见突变。文献检索KRAS体细胞突变引起的RALD,国外目前已报道16例患者,他们均表现为慢性淋巴增生和自身免疫现象,KRAS突变位点为G13C、G13D、G12D、G12A、G12S。结论:当患儿出现肝脾肿大、自身免疫淋巴增生和反复感染,TCRαβ+DNT比例正常,临床医生应考虑RALD,重点排查其致病基因,同时完善IL2诱导的凋亡实验进一步验证。第二部分儿童周期性发热综合征十七例临床特征分析目的:探讨儿童周期性发热综合征(Periodic Fever Syndrome,PFS)的临床特点,提高对该病的认识。方法:回顾性分析2014年2月至2018年6月在香港大学深圳医院就诊的17例儿童PFS的临床资料、实验室检查、遗传学诊断。结果:11例周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎综合征(PFAPA)患儿发热时长中位数4.5天,每次发作的最高温度40℃,发作间隔时间中位数为4周。6例家族性地中海热(FMF)患儿发热时长中位数3.25天,每次发作的最高温度40℃,发作间隔时间中位数为4周。PFAPA患者11例有咽炎(100%)、7例有颈部淋巴结炎(63.6%)、7例有口腔溃疡(63.6%)、3例有腹痛(27.3%)、1例有皮疹(9.1%)。FMF患者2例有腹痛(33.3%)、2例有颈部淋巴结炎(33.3%)、2例有口腔溃疡(33.3%)、2例有咽炎(33.3%)。实验室检查示所有PFS患者发热期WBC,急相反应物质CRP、ESR升高,而PCT正常,微生物学检查、自身抗体检查阴性。基因检测示11例PFAPA患者中4例MEFV有一个位点突变,6例FMF患者中MEFV均有2-3个位点杂合突变。结论:临床表现为周期性发热,伴咽炎、颈部淋巴结炎等症状,实验室检查提示急相反应物CRP、ESR升高时,需考虑PFS。同时,本研究也重点提出,PCT正常可以鉴别细菌感染,从而辅助PFS诊断。第三部分一例X-连锁无丙种球蛋白血症合并血液肿瘤患儿的临床及免疫学特征分析目的:探讨X-连锁无丙种球蛋白血症(X-Linked Agammaglobulinaemia,XLA)合并血液肿瘤患儿的临床特征和免疫学特征,提高临床医生对XLA合并血液肿瘤的认识。方法:回顾性分析我国首例XLA合并间变性大细胞淋巴瘤患儿的临床特征、实验室检查、免疫学特征及诊治经过,搜索国内外相关文献并加以分析。结果:患儿表现为反复呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎,5岁并发间变性大细胞淋巴瘤。免疫学检查提示外周B细胞缺如,各型免疫球蛋白下降,基因分析发现Bruton酪氨酸激酶BTK基因c.1909-2A>G剪接突变。复习国内外相关文献,国外已报道9例XLA患者并发血液肿瘤,包括白血病和淋巴瘤,国内尚无相关报道。结论:该患儿为我国第一例XLA合并血液肿瘤患者,并得到了及时诊疗。文献复习提示XLA仍有发生血液肿瘤的风险,临床医生应该警惕该合并症的发生。