【摘 要】
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microRNA（miRNA）是一类目前非常有前途的治疗性核酸药物,通过与靶向性的mRNA分子互补降解mRNA或抑制蛋白质翻译从而导致细胞凋亡。但是由于其体内不稳定性和递送效率低等问题阻碍了 miRNA治疗的进一步发展,因此开发递送载体是非常有必要的。本论文围绕基于金属有机框架（ZIF-8）的miRNA药物载体,对其制备、药物负载能力、pH响应性释放、血清稳定性和体内外抗肿瘤作用进行了探究,主要研
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microRNA（miRNA）是一类目前非常有前途的治疗性核酸药物,通过与靶向性的mRNA分子互补降解mRNA或抑制蛋白质翻译从而导致细胞凋亡。但是由于其体内不稳定性和递送效率低等问题阻碍了 miRNA治疗的进一步发展,因此开发递送载体是非常有必要的。本论文围绕基于金属有机框架（ZIF-8）的miRNA药物载体,对其制备、药物负载能力、pH响应性释放、血清稳定性和体内外抗肿瘤作用进行了探究,主要研究工作归纳如下:第一章,介绍了基于miRNA的癌症治疗的优势及现存挑战,概述了金属有机框架（MOFs）作为新型药物载体的特点及发展历程,最后提出了本课题的研究意义与研究内容。第二章,通过静电吸附的方法制备了 miR-34a@ZIF-8。ZIF-8装载miR-34a的能力为每毫克ZIF-8可最大装载36微克的miR-34a;扫描电镜显示miR-34a@ZIF-8呈规则多面体形状,粒径为148.3±9.7 nm;不同pH条件下的释放实验表明Cy5-miR-34a@ZIF-8具有酸响应性,其可在pH 5.5条件下2 h内快速释放;血清稳定性实验表明ZIF-8能够有效阻止RNase对miR-34a的降解,miR-34a@ZIF-8表现出非常高的血清稳定性。第三章,miR-34a@ZIF-8的体外抗肿瘤研究。细胞摄取实验表明ZIF-8能促进miR-34a进入细胞;活性氧（reactive oxygen species,ROS）检测实验表明miR-34a@ZIF-8能够在细胞内产生ROS,有潜在细胞毒性;细胞毒性实验、RT-qPCR和蛋白质印迹法实验均表明miR-34a@ZIF-8产生的基因和化学动力学联合治疗效果强于单独miR-34a的基因治疗效果或ZIF-8的化学动力学治疗效果。第四章,miR-34a@ZIF-8的活体抗肿瘤探究。首先小鼠体重、血清生化指标、溶血实验和组织H&E染色切片结果表明miR-34a@ZIF-8的体内生物安全性良好;体内生物分布结果表明Cy5-miR-34a@ZIF-8可通过EPR效应富集在肿瘤部位;通过监测荷瘤小鼠肿瘤体积变化证明了 miR-34a@ZIF-8组较miR-34a组或ZIF-8组能够有效抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长。第五章,我们对本文进行了总结和展望。开发这种基于ZIF-8的miR-34a药物载体有望提供一种有前途的方法用于RNA递送和基因和化学动力学联合治疗。
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