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目的:采用酸枣仁汤卯时和酉时择时用药的方法,观察酸枣仁汤改善阿茨海默病模型大鼠认知功能障碍的疗效,并进一步探讨其作用机制。方法:选用清洁级雄性SD大鼠48只,随机分为正常组、模型组、酸枣仁汤卯时组(卯时组)、酸枣仁汤酉时组(酉时组),采用D-半乳糖和Aβ1-42双因素制备AD大鼠模型,卯时组和酉时组分别于6:00和18:00灌胃酸枣仁汤10.5g/kg,正常组与模型组每天6:00灌胃等体积的生理盐水,每周测量大鼠体温和自主活动,第42天开始对各组进行Morris水迷宫测试,第49天采血取样,Elisa法测定大鼠血清中5-HT、MT、MTR的浓度,HE染色检测大鼠海马组织形态学变化,免疫组化测定AD大鼠海马CA1区神经元细胞Taup Ser199位点阳性表达。结果:(1)水迷宫定位航行实验中,模型组大鼠逃避平台的时间明显高于正常组(P<0.05),酉时组和卯时组大鼠逃避平台时间明显低于模型组(P<0.05),卯时组大鼠逃避时间明显低于酉时组(P<0.05);在空间探索实验中,模型组大鼠每分钟穿越隐蔽平台的次数明显少于正常组(P<0.05),卯时组和酉时组大鼠每分钟穿越隐蔽平台的次数明显多于模型组(P<0.05),卯时组大鼠每分钟穿越隐蔽平台的次数明显多于酉时组(P<0.05)。(2)模型组大鼠血清5-HT、MT、MTR浓度明显低于正常组(P<0.05),卯时组、酉时组大鼠血清5-HT、MT、MTR浓度明显高于模型组(P<0.05),卯时组大鼠血清5-HT、MT、MTR浓度明显高于酉时组(P<0.05)。(3)病理形态学方面:正常组大鼠海马CA1区组织细胞结构清楚,胞核圆大,着色清楚,神经元排列紧密整齐。模型组大鼠海马CA1区组织细胞结构模糊,胞核肿胀,胞核碎裂,形态不规则,大量神经元变性,核固缩。卯时组和酉时组大鼠海马CA1区组织细胞结构比较清晰,胞核肿胀和胞核碎裂减少,形态比较规则,神经元排列比较整齐,卯时组大鼠海马CA1区组织形态结构更接近正常组。(4)Tau蛋白免疫组织化学:模型组大鼠海马CA1区神经元细胞胞浆呈棕黄色,阳性表达细胞数明显高于正常组(P<0.05),卯时组和酉时组大鼠海马CA1区神经元细胞胞浆呈浅棕黄色,阳性表达细胞数明显低于模型组(P<0.05),卯时组大鼠海马CA1区神经元阳性表达细胞数明显低于酉时组(P<0.05)。结论:(1)酸枣仁汤对AD大鼠认知功能障碍有明显改善作用。(2)不同时间点用药对AD大鼠认知功能障碍的改善作用效果不同,卯时组优于酉时组。(3)酸枣仁汤对AD大鼠认知功能的有效途径可能为通过提高AD大鼠血清中5-HT、MT、MTR浓度而改善睡眠,进而改善大鼠的认知功能。(4)酸枣仁汤能够通过降低AD大鼠脑Tau蛋白磷酸化的水平,改善大鼠的认知功能,缓解阿尔茨海默病的症状。