目的:药物成瘾是一种慢性精神障碍,是由于成瘾性药物与身体相互作用而引起的一种生理和心理疾病状态,主要特征为不顾后果的强迫用药,对人类健康和社会稳定造成了严重的威胁,目前仍缺乏有效的治疗手段。甲基苯丙胺（Methamphetamine,METH）已成为市场上流通最多的毒品之一。SOMCL-668是本实验室前期发现的一种新型Sigma-1受体变构调节剂,近年来,Sigma-1受体在药物成瘾发生发展中的作用越来越受到关注。本课题通过不同的行为学研究模型,确认和评价SOMCL-668对甲基苯丙胺诱导的小鼠成瘾行为的作用,并初步探索了其可能的机制,为进一步研究开发治疗成瘾的药物提供了基础。方法:通过小鼠条件位置偏爱模型观察SOMCL-668对成瘾记忆的形成以及提取过程的影响,采用行为敏化模型观察其对行为敏化形成和表达的影响。运用特异性拮抗剂BD1063预处理以及Sigma-1受体敲除的转基因小鼠验证SOMCL-668的这一作用靶点是否是Sigma-1受体。通过高尔基染色和蛋白免疫印迹的方法检测Sigma-1受体及SOMCL-668在维持树突棘稳态及调控转录因子ΔFosB及CREB方面的作用。结果:（1）在甲基苯丙胺诱导的小鼠条件位置偏爱模型中,单独给予SOMCL-668并不会引起小鼠的偏爱行为,表明SOMCL-668无中枢成瘾性;SOMCL-668对甲基苯丙胺诱导产生的小鼠条件位置偏爱行为的形成、消退和点燃作用不明显;（2）SOMCL-668抑制了急性甲基苯丙胺诱导所产生的小鼠高自发活动;（3）在甲基苯丙胺诱导的小鼠行为敏化模型中,SOMCL-668对小鼠行为敏化的形成和表达都有明显的抑制作用,同时对于甲基苯丙胺诱导的小鼠戒断期的抑郁和焦虑样行为具有改善作用;（4）Sigma-1受体拮抗剂BD1063能够明显阻断SOMCL-668抑制甲基苯丙胺诱导小鼠高自发活动和行为敏化的作用（5）Sigma-1受体基因敲除小鼠对甲基苯丙胺的反应强度明显增强,更易于产生敏化现象;（6）SOMCL-668可明显改善甲基苯丙胺诱导的小鼠海马区域树突棘密度升高;（7）Sigma-1受体缺失明显降低小鼠海马和前额叶皮层区域的树突棘密度;（8）SOMCL-668显著下调甲基苯丙胺诱导的ΔFosB及p-CREB表达升高。结论:Sigma-1受体变构调节剂SOMCL-668抗甲基苯丙胺成瘾的作用主要发生在行为敏化这一过程中,且对戒断期间的小鼠抑郁和焦虑样行为有很好的缓解作用,其可能的作用机制是逆转甲基苯丙胺所致的突触可塑性和转录因子表达的改变。我们的结果表明SOMCL-668是干预甲基苯丙胺成瘾的潜在治疗药物,为治疗药物成瘾寻找新靶点提供新思路。