骨质疏松症是以骨微结构破坏、易骨折为主要特征的常见多发疾病,会引起患者全身骨骼疼痛、躯体功能下降、日常活动受限,因此己成为影响人们生活质量的主要流行病之一。目前骨质疏松症的治疗药物副作用和限制性较多,而越来越多的研究发现活性氧ROS诱导的氧化应激在骨质疏松症中发挥重要作用,因此在可以作为氧化激活剂的其他药物中寻找新的骨质疏松治疗药物成为了一个研究新热点。Nrf2是调节细胞抗氧化反应的关键转录因子之一,当体内受到有毒物质影响,Nrf2激活并调控下游抗氧化蛋白解毒酶,是治疗多种疾病的潜在靶点。研究表明,Nrf2作为一种抗氧化应激因子,在骨发育代谢中也具有重要作用。为了探究Nrf2氧化应激信号通路对骨代谢异常的调控机制及其激活剂对骨质疏松症的治疗效果,本课题采用斑马鱼为模式生物研究Nrf2敲低和激活两种情况下斑马鱼胚胎的骨质发育情况及氧化状态,在形态学水平利用茜素红染色从形态学检测不同处理对斑马鱼骨组织发育和成熟的影响;在分子水平利用氧化应激相关酶活性检测及Real-Time PCR实验检测相关基因的表达情况,以探究Nrf2信号通路在模拟微重力效应和糖皮质激素诱导的斑马鱼骨质疏松模型中的作用机制。实验结果显示,虽然模拟微重力效应和糖皮质激素诱导斑马鱼胚胎骨发育异常的机制不完全相同,但均受到Nrf2信号通路的调控。Nrf2在激活条件下,可以调控下游II相解毒酶基因表达减轻氧化损伤,并引起骨发育相关基因表达量广泛上升,从而缓解骨代谢失衡。在Nrf2敲低情况下,胚胎受到更严重的氧化损伤,骨代谢失衡状态的缓解程度较小,Nrf2激活剂对骨代谢异常的治疗作用也降低。除此之外,丹酚酸B对调节Nrf2介导的糖皮质激素性骨质疏松治疗效果显著,是治疗糖皮质激素性骨质疏松症的理想候选。