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研究背景与目的肺癌是临床常见瘤种之一,对于绝大多数国家的男性患者而言,仍然是癌症死亡的首要原因,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是其中最常见的病理类型。免疫肿瘤学治疗方法的问世改变了传统治疗模式,程序性死亡受体1（programmed death receptor 1,PD-1）抑制剂及程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1,PD-L1）抑制剂在临床中的应用普及越来越广。近年来,免疫治疗主要应用于无驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌、晚期肺鳞癌等患者群体,多项研究结果表明:PD-1/PD-L1免疫抑制剂单药在EGFR/ALK驱动基因阳性患者中的治疗效果有限,且个体疗效间存在较大差异,因此,探索可准确筛选免疫治疗获益人群的最佳标志物是目前的研究热点之一。组织中的PD-L1表达情况、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）等标志物是目前较为公认的可预测患者免疫治疗疗效的参考因子,然而,受有创性操作、增加患者额外费用负担等因素影响,并未广泛应用于临床。循环肿瘤细胞（circulating tumor cells,CTCs）等外周血液生物标志物也因检测技术水平要求较高等不足暂未广泛应用于临床。相较之下,血常规、生化全套等外周血指标具有普及性高、样本易获得、费用成本低等基本优势,备受研究者青睐。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）与肿瘤的发生发展密切相关,具有指导临床筛选免疫治疗优势人群的重要价值。血小板、淋巴细胞、补体C1q等血常规、生化全套中的常见因子与TME息息相关,与肿瘤具有同源基因,一定程度上可以反映机体状态。这些指标在NSCLC免疫治疗预后相关性分析等方向的真实世界研究仍然较少,具有较高研究价值。随着相关研究的深入开展,单一指标预测的局限性逐渐揭示,包含可预测的单一外周血指标联合建立的预测参数成为新的研究对象,因其可更全面地反映机体TME状态,因而评估的准确性及预测价值可能更高。目前,已有血红蛋白-白蛋白-淋巴细胞与血小板评分（hemoglobin,albumin,lymphocyte,and platelet score,HALP）、淋巴细胞-单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR）、白蛋白-碱性磷酸酶比值（albumin-to-alkaline phosphatase ratio,AAPR）以及血小板联合淋巴细胞-单核细胞比值（combination of platelet count and lymphocyte to monocyte ratio,COP-LMR）评分等联合建立的预测参数与肺癌预后相关性等方向的研究,基于目前治疗背景,仍需进一步探讨其与NSCLC免疫治疗疗效及预后的相关性。本文回顾性收集了65例Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者第1次免疫治疗前的血常规、生化全套检验结果,以血常规、生化全套中与TME潜在相关的各项指标及HALP、AAPR、COP-LMR评分等外周血指标联合预测参数作为主要观察指标,探讨其在接受免疫治疗的NSCLC患者中的预后价值,以期找到可实际应用于临床的预测指标,指导临床更准确、快捷地筛选出肺癌患者中免疫治疗获益的优势人群,同时初步探索补体C1q与EGFR突变情况、PD-L1表达情况间的潜在相关性,以期提高潜在获益人群的治疗机会。研究方法从2018-02-01至2021-06-30在我院接受PD-（L）1免疫抑制剂治疗的NSCLC患者中选取符合标准的患者65例,收集其接受第1次免疫治疗前1周内的血常规、生化全套检验结果,记录各项指标结果,根据公式分别计算其联合预测参数结果（HALP、AAPR、LMR）。绘制ROC曲线,依据ROC曲线下面积（area under curve,AUC）结果获得各项指标的cut-off值;根据既往评分方式,结合本研究纳入患者的血小板计数、LMR cut-off值结果,确定本研究COP-LMR评分的具体标准;利用卡方检验及Fisher精准检验,分析补体C1q、HALP、AAPR及COP-LMR评分与患者基本临床特征之间的关系,P＜0.05表示统计学有差异;使用卡方检验分析各指标与免疫治疗疗效之间的关系,P＜0.05表示统计学有差异;采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验获取各组患者的中位PFS并绘制生存曲线;将肿瘤进展或患者死亡定义为阳性事件,使用COX单因素分析获取每组风险比（hazard ratio,HR）、95%可信区间（confidence interval,CI）及P值进行预后分析,P＜0.05表示统计学有差异;考虑本研究为小样本量研究,将单因素分析中P＜0.1的指标纳入Cox比例风险回归模型,采用“向后:LR”方法进行多因素预后分析,P＜0.05表示统计学有差异;利用卡方检验及Fisher精准检验,分析补体C1q与EGFR突变情况、PD-L1表达情况之间的关系,P＜0.05表示统计学有差异。研究结果1.免疫治疗前中性粒细胞高水平组（中性粒细胞计数＞6.44×10~9/L）患者ORR41.67%,低水平组ORR 13.21%,P值0.036,P＜0.05,统计学有差异。而以淋巴细胞计数、单核细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、补体C1q、CO2、阴离子间隙、AAPR以及COP-LMR评分分组的患者与ORR无关（P＞0.05）,统计学无差异。2.免疫治疗前红细胞高水平组(红细胞计数＞4.31×1012/L)患者DCR 86.21%,低水平组DCR 61.11%,P值0.025,P＜0.05,统计学有差异。COP-LMR评分2分组患者DCR 33.33%,1分组DCR 75.86%,0分组DCR 81.48%,P值0.017,P＜0.05,统计学有差异。免疫治疗前以中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、补体C1q、CO2、阴离子间隙、AAPR以及HALP分组的患者与DCR无关（P＞0.05）,统计学无差异。3.男性患者PFS高于女性,中位PFS 14.5个月,P值0.023,P＜0.05,统计学有差异;III期组患者PFS高于IV期组,中位PFS 29.3个月,P值0.035,P＜0.05,统计学有差异;无肝转移组患者PFS高于转移组,中位PFS 14.5个月,P值0.012,P＜0.05,统计学有差异。以年龄、BMI、ECOG评分、病理类型、有无胸外转移以及治疗线数分组患者与PFS无关（P＞0.05）,统计学无差异。免疫治疗前单核细胞低水平组（单核细胞计数≤0.655×10~9/L）患者PFS高于高水平组,P值0.028,P＜0.05,统计学有差异;免疫治疗前红细胞高水平组(红细胞计数＞4.31×1012/L组)患者PFS高于低水平组,P值0.015,P＜0.05,统计学有差异;免疫治疗前血红蛋白高水平组（血红蛋白＞117.5g/L）患者PFS高于低水平组,P值0.023,P＜0.05,统计学有差异;免疫治疗前补体C1q高水平组（补体C1q＞235.975mg/L）患者PFS高于低水平组,P值0.048,P＜0.05,统计学有差异。中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、白蛋白、碱性磷酸酶、CO2以及阴离子间隙分组患者与PFS无关（P＞0.05）,统计学无差异。COP-LMR评分2分组患者PFS较0分组显著减少,中位PFS 4.7个月,P值0.033,P＜0.05,统计学有差异;COP-LMR评分1分组患者PFS低于0分组,中位PFS 12.9个月,但P值0.205,P＞0.05,统计学无差异。AAPR组及HALP组与PFS无关（P＞0.05）,统计学无差异。4.在多因素分析中,免疫治疗前补体C1q高水平组患者PFS相较于低水平组:HR 0.085,95%CI:0.010-0.735,P值0.025,P＜0.05,统计学有差异,说明:免疫治疗前补体C1q高水平组患者的PFS高于低水平组患者,可能是预后的有利因素;COP-LMR评分中,1分组患者PFS相较于0分组患者:HR 2.567,95%CI:1.131-5.829,P=0.024,P＜0.05,统计学有差异;2分组患者PFS相较于0分组患者:HR 3.061,95%CI:1.160-8.079,P=0.024,P＜0.05,统计学有差异,说明:免疫治疗前COP-LMR评分中分数越高组患者的PFS高于0分组患者,可能是预后的不利因素。由此得出结论:免疫治疗前补体C1q水平、COP-LMR评分情况是影响接受免疫治疗的NSCLC患者PFS的独立预后影响因素。5.在接受免疫治疗的NSCLC患者中,免疫治疗前补体C1q水平与患者EGFR突变情况可能无相关性（P＞0.05）,免疫治疗前补体C1q水平与患者PD-L1是否表达可能无相关性（P＞0.05）,均存在样本量小影响统计学结果的可能。研究结论1.免疫治疗前补体C1q水平、COP-LMR评分是影响接受免疫治疗的NSCLC患者PFS的独立预后影响因素,免疫治疗前补体C1q高水平可能是影响接受免疫治疗的NSCLC患者PFS的有利预后因素,免疫治疗前高COP-LMR评分可能是影响接受免疫治疗的NSCLC患者PFS的不利预后因素。2.免疫治疗前补体C1q水平、COP-LMR评分可能成为评估接受免疫治疗的NSCLC患者预后的重要参考指标。