在明初朱学独尊的背景下,薛瑄以继承儒家道统为己任,对儒学大统及其精义所关有体贴认识。他于程朱学说用力甚勤,学宗南宋朱熹,兼顾北宋周敦颐、二程、张载之学,是早期明代最有代表性的思想家之一。但在明初特定的社会环境及思想背景下,薛瑄的思想又与程朱学说发生较大背离,使得明代儒学发展出现新的趋势,从中也可以看出一些理学向心学转变的端倪。具体而言,在天道观上,薛瑄继承朱熹的理气关系建构,有限度地保留“理”的本体统摄意义,但强调理气“决不可分先后”、“理气无缝隙”,更多地转向对实然的宇宙世界予以思考与探索,在朱熹那里作为价值来源一层的“理”在薛瑄思想中已明显淡化。对理气关系中至关重要的“格物致知”一节,薛瑄的学说范型也与程朱的学说范型发生较大变化。儒家学说的核心是道德哲学,在朱熹的思想体系里面,“格物致知”、“即物穷理”是个人主体达到所谓“融汇贯通”(完善的道德人格)的必要条件,知识的日渐积累占有首要地位,但在薛瑄这里,“格物”已更多的是格“身心之理”,“穷理”亦是以内具于心之理与事物之理形成结合,知识成分已成次要。为解决格物是否一定能够达到“贯通”这一问题,朱熹强调“敬”的主观状态对学者把握“理”的重要作用,薛瑄也重视“敬”这一条目,不同的是,在程朱,“敬”属德性修养诸德目中的其中一目,而在薛瑄,则为惟一之目,他又将“敬”作为心的一种属性,敬愈重要,则心亦愈重要。这种思想旨趣的差异,实引发明代儒学发展的新趋势,开明代心学的先河。