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转录调控在基因表达中起着重要的作用。最近的研究发现MYC可以促进转录延伸阶段,进而促进细胞整体的转录水平。尽管过去的研究发现SUMO修饰大都与特定靶基因转录抑制密切相关,但是SUMO修饰能否抑制细胞整体转录水平以及相应的分子机制尚不清楚。我们的研究发现SUMO通过介导CDK9发生SUMO修饰,抑制转录延伸抑制细胞整体的转录水平,而MYC可以拮抗CDK9 SUMO修饰,从而促进转录延伸促进细胞整体转录水平。此外,我们通过构建敲除内源CDK9基因但表达CDK9 SUMO修饰缺失(CDK9蛋白中,29个赖氨酸残基全部突变成精氨酸残基)突变体的细胞系,发现SUMO主要通过CDK9 SUMO修饰来抑制转录延伸,进而抑制细胞整体转录水平,而MYC主要通过拮抗CDK9 SUMO修饰促进细胞整体转录水平。后续的机制研究发现CDK9的SUMO修饰抑制CDK9与其调节亚基Cyclin T1的结合,从而抑制了转录延伸中具有重要作用的P-TEFb复合体的形成,进而抑制细胞整体转录水平。MYC通过与CDK9竞争SUMO修饰的酶系,拮抗CDK9SUMO修饰,进而促进细胞整体转录水平。我们还发现上述调控可能参与调控心肌肥大的发生、发展以及T淋巴细胞由静息向激活状态的转变。我们前期工作发现虽然大部分PIAS家族成员与SUMO过表达能抑制细胞整体的转录水平,但只有野生型,而非SUMO E3连接酶酶活突变体的PIASxβ能够特异性抑制细胞整体转录及组蛋白乙酰化。进一步研究发现PIASxβ抑制组蛋白乙酰化不是通过介导组蛋白H3和H4发生SUMO修饰,也不是通过介导p300发生SUMO修饰抑制其乙酰化酶活性。我们通过一系列体内、体外实验发现,PIASXβ特异性介导HDAC1/2的SUMO修饰,HDAC1/2的SUMO修饰一方面增加了HDAC1/2的蛋白稳定,另一方面促进HDAC1/2在染色质上的富集,进而促进了其组蛋白去乙酰化酶活性。此外,我们发现在肾嗜酸性细胞瘤中PIASxβ高表达与组蛋白的低乙酰化水平密切相关。综上所述,我们的研究揭示了PIASxβ通过特异性介导HDAC1/2发生SUMO修饰,增加其组蛋白去乙酰化酶活性的分子机制。